伊布替尼纳米脂质载体通过诱导坏死性凋亡增强皮肤黑色素瘤局部治疗的渗透性与疗效

　　本研究开发了负载伊布替尼（IBR）的纳米结构脂质载体（NLC），通过促进黑色素瘤细胞坏死性凋亡（necroptosis）、诱导线粒体功能障碍和ROS生成，显著抑制肿瘤增殖与迁移。透皮实验证实NLC+IBR可增强药物在皮肤活性层的蓄积，为局部治疗黑色素瘤提供高效低毒的新策略。

　　

亮点

IBR负载的NLC对黑色素瘤细胞展现出增强的毒性作用，通过促进坏死性凋亡实现——具体表现为半胱天冬酶-3/7（caspase-3/7）未被激活、RIPK1和RIPK3表达上调、乳酸脱氢酶（LDH）释放增加及质膜破裂。此外，研究还观察到线粒体去极化现象，这很可能是坏死性凋亡信号传导及相关细胞应激的结果。NLC+IBR显著提高了活性氧（ROS）水平，诱导细胞周期阻滞于亚G1期，并降低了CDK1和CDK2的基因表达。克隆形成与细胞迁移实验进一步证实，经NLC+IBR处理后，肿瘤细胞集落形成被完全抑制，迁移能力显著下降。

讨论

原位黑色素瘤的治疗目前仍面临挑战，辅助治疗选择有限。我们此前发现，伊布替尼（IBR）——一种最初开发用于治疗血液癌症的酪氨酸激酶抑制剂——在黑色素瘤治疗中也展现出潜力。在此基础上，我们开发了纳米结构脂质载体（NLC）以稳定IBR并实现可持续的局部给药（Albuquerque等，2024）。本研究深入探讨了NLC+IBR对黑色素瘤细胞的毒性效应，并验证了其局部给药可有效诱导黑色素瘤细胞死亡的理论假设。

结论

本研究证明，与先前观察相比，NLC负载的IBR在黑色素瘤细胞中引发了独特的毒性机制，并能够实现IBR在不同皮肤层的高效递送。在基于人皮肤外植体（hOSEC）的黑色素瘤外植模型中，该制剂表现出良好的皮肤耐受性及显著的癌细胞杀伤效果。这些发现为进一步开发负载IBR的NLC作为皮肤黑色素瘤局部治疗策略奠定了坚实基础。