一种零维混合锰溴化物，具有较长的发光寿命、温度依赖的发光特性以及玻璃化转变行为

《Journal of Molecular Structure》：A zero-dimensional hybrid manganese bromide with long luminescence lifetime, temperature-dependent emissions, and glass transition behavior

　　合成24种2-(溴代/多溴苯基氨基)-4-芳基噻唑酮衍生物，通过光谱和X射线衍射确认结构。评估抗肿瘤和抗菌活性，其中3p对A549细胞选择性高，MIC值优于标准药，3g和3h对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌有效。

　　本研究聚焦于合成一系列2-(溴/多溴苯氨基)-4-芳基噻唑衍生物（化合物3a-x），以探讨其在抗肿瘤和抗菌方面的生物活性。通过引入不同数量和位置的溴原子取代基，研究人员旨在评估这些取代基对噻唑环上苯氨基的生物潜力产生的影响。该研究的背景在于癌症仍然是全球最具挑战性和致命性的疾病之一，尤其是肺癌，其死亡率居高不下。同时，由细菌和病毒引起的感染性疾病在人类癌症中占据约20%的比例，而抗菌药物耐药性（AMR）已成为全球公共卫生的严重威胁。因此，开发具有新型抗肺癌和抗菌活性的药物显得尤为重要。

噻唑衍生物因其独特的五元杂环结构和稳定的S-C-N键而被广泛研究。它们在医药和有机合成领域具有重要的应用价值，能够表现出多种生物活性，包括抗炎、镇痛、抗菌、抗肿瘤、抗真菌、抗逆转录病毒、抗肿瘤以及抗氧化等。此外，噻唑环还被用于合成染料、肥料和感光材料。许多经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中均含有噻唑环结构，例如头孢地尔、阿培利西布、硫替azole、拉沃康唑、利托那韦、美洛昔康和青霉素等。这些药物的广泛使用表明，噻唑环结构在药物开发中具有显著的优势。

噻唑环的结构变化，特别是对位置-2和位置-4的取代，能够显著影响其生物活性。当噻唑环的第二个位置被氨基取代时，这些衍生物在医药化学领域更具吸引力。2-氨基噻唑的药效团存在于多种药物中，如法莫替丁、阿巴芬金、卡鲁蒙胺、美洛昔康、头孢迪罗、苏多西康和芬尼托唑等。这些药物的成功应用进一步说明了噻唑环在药物设计中的重要性。

在卤素元素中，溴因其能够穿透生物屏障（如血脑屏障）而被广泛用于治疗呼吸系统、神经系统和感觉系统的疾病。将溴原子引入药物分子的结构中可以带来多种优势，例如改善药物代谢、增强结合亲和力、延长药效持续时间、增加脂溶性以及提升治疗效果。例如，一些来自海洋生物的溴化天然化合物已被证明对多种疾病有效，并在对抗耐药细菌的抗生素治疗中具有潜力。此外，R. Gupta等人曾报告，2-(4-溴苯氨基)噻唑衍生物对多食性害虫Helicoverpa armigera具有显著的杀虫活性，能够有效控制棉花、豆类、玉米和番茄等作物的害虫问题。而2-(4-溴苯氨基)-4-(3-吡啶基)噻唑则被研究为一种潜在的抗阿尔茨海默病药物，其通过激活Gp130受体，增加pSTAT3模拟物NH，从而保护神经元免受兴奋毒性及淀粉样蛋白β的损害。

进一步研究表明，含有4-溴苯氨基的噻唑衍生物在抗肿瘤活性方面表现出色，尤其是在对B16eF10（小鼠黑色素瘤细胞）和MCF-7（人乳腺癌细胞）的抑制作用方面，其效果优于参考药物厄洛替尼。同时，对噻唑环上苯基环的4位引入溴原子，能够显著增强HER-2（EGFR家族）的抑制活性，这一发现通过分子对接分析得到了支持。这些研究结果表明，溴原子的引入对噻唑衍生物的生物活性具有重要影响。

尽管已有研究探讨了单溴取代噻唑衍生物的优势，特别是对苯基环的对位进行取代，但目前仍缺乏系统研究，以评估不同位置和数量的溴原子取代对噻唑衍生物生物活性的具体影响。因此，本研究计划合成一系列2,4-二取代噻唑衍生物，重点研究在噻唑环的2位引入4-溴苯基、2,4-二溴苯基和2,4,6-三溴苯基氨基基团的情况。通过比较不同取代模式对生物活性的影响，研究人员希望揭示溴原子在药物分子中可能发挥的作用机制。

在实验过程中，化合物3a-x是通过Hantzsch-噻唑反应合成的。该方法涉及将苯乙酰溴（化合物1a-h）与三种不同的N-溴苯基硫脲衍生物（化合物2a-c）在乙醇中搅拌反应，从而得到最终产物。所有起始材料均按照已有文献的方法进行合成。通过严谨的光谱分析和单晶X射线衍射技术，研究人员确认了所有合成化合物的结构。

在抗肿瘤活性评估方面，所有合成的化合物均被测试其对两种细胞系的抑制效果：人类肺腺癌细胞（A549）和非洲绿猴肾细胞（Vero）。实验结果表明，化合物3p在抗肺癌方面表现出卓越的特异性（SI=8.86），其对A549细胞的IC50值为129.37±8.0 μM，这一数值甚至优于标准药物卡铂（IC50=128.83±2.0 μM，SI=1.21）。这一发现具有重要的临床意义，因为化合物3p不仅表现出良好的抗肿瘤效果，还显示出对正常细胞（Vero细胞）较低的毒性，从而提高了其作为潜在抗癌药物的安全性。

此外，化合物3g和3h在抗菌活性方面表现出显著效果。它们对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和白色念珠菌（Candida albicans）的最小抑菌浓度（MIC）分别为0.038 μg/mL（与氨苄西林相比，MIC为1 μg/mL）和0.021 μg/mL（与氟康唑相比，MIC为0.31 μg/mL）。这一结果表明，化合物3g和3h在抗菌领域也具有良好的应用前景。特别是对于对抗耐药菌株的治疗，这些化合物可能提供新的解决方案。

为了进一步验证这些化合物的生物活性，研究人员还进行了分子对接研究。该方法用于模拟化合物与靶标蛋白之间的相互作用，以评估其潜在的生物活性机制。分子对接结果支持了这些化合物作为有效生物活性剂的可能性，表明它们能够与特定的生物靶点形成稳定的结合，从而发挥其药理作用。

同时，研究人员对这些化合物进行了ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析，以评估其药代动力学和毒理学特性。ADMET分析是药物开发过程中的关键步骤，它有助于预测化合物在体内的行为及其对机体的潜在毒性。通过这一分析，研究人员可以更全面地了解这些化合物的药效和安全性，从而为后续的临床前研究和药物开发提供理论依据。

在本研究中，合成的化合物不仅在抗肿瘤和抗菌方面表现出色，还具有良好的药物样特性。这意味着它们在进入临床试验之前，已经通过了初步的药理筛选，具有较高的转化潜力。此外，化合物的低毒性特性也使其在临床应用中更具优势，因为这可以减少对正常细胞的损害，提高治疗的安全性。

值得注意的是，溴原子的引入可能对化合物的生物活性产生不同的影响。例如，某些化合物在苯基环的邻位和对位引入溴原子后，其抗肿瘤和抗菌活性均有所增强。这表明，溴原子的取代位置和数量在调节化合物生物活性方面起着关键作用。因此，通过系统地研究不同取代模式对化合物生物活性的影响，研究人员可以更深入地理解溴原子在药物分子中的作用机制，为设计新型药物提供理论支持。

本研究的实验结果表明，通过在噻唑环的2位引入不同数量和位置的溴原子取代基，可以显著提高化合物的生物活性。特别是当化合物在苯基环的2,4位引入两个溴原子时，其对A549细胞的特异性最高，同时对Vero细胞的毒性最低。这表明，这种取代模式可能在未来的药物开发中具有重要价值，特别是在抗肺癌药物的设计中。

此外，抗菌活性的评估结果也表明，某些取代模式的化合物在对抗耐药菌株方面具有良好的效果。这为开发新型抗菌药物提供了新的思路，特别是在当前抗菌药物耐药性问题日益严重的背景下。通过调整取代基的类型和位置，研究人员可以优化化合物的抗菌活性，使其更适用于临床治疗。

在药物开发过程中，除了评估化合物的生物活性外，还需要考虑其药代动力学和毒理学特性。ADMET分析的结果表明，这些化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程均表现出良好的药物样特性。这表明它们不仅具有良好的生物活性，还具备较高的药物安全性，能够满足药物开发的基本要求。

综上所述，本研究通过合成一系列2-(溴/多溴苯氨基)-4-芳基噻唑衍生物，系统地评估了不同取代模式对化合物生物活性的影响。实验结果表明，这些化合物在抗肿瘤和抗菌方面均表现出良好的效果，其中化合物3p在抗肺癌方面表现出卓越的特异性，而化合物3g和3h在抗菌方面也具有显著的活性。分子对接和ADMET分析进一步支持了这些化合物作为潜在药物候选者的可能性。因此，本研究为开发新型抗肺癌和抗菌药物提供了重要的科学依据和实验数据。