含有酚基团的甾体芳基叉杂化物：通过计算模拟（In Silico）、密度泛函理论（DFT）和电化学方法进行综合评估，以用于治疗性靶向

《Journal of Molecular Structure》：Steroidal Arylidene Hybrids with Phenolic Moieties: Integrated In Silico, DFT, and Electrochemical Evaluation for Therapeutic Targeting

　　新型甾体亚胺衍生物DHEA-Fn和PREG-Fn通过光谱学、电化学及计算模型证实具有抑制5α-还原酶和CYP17A1的双功能特性，电化学分析显示其具有可逆电子转移特性，计算预测显示良好的药物可及性、血脑屏障穿透性及抗氧化活性，为前列腺癌治疗提供新候选。

　　这项研究聚焦于两种新型的甾体芳基烯衍生物——去氢表雄酮-酚基（DHEA-Fn）和孕烯醇酮-酚基（PREG-Fn），它们通过在甾体结构中引入酚基而形成。DHEA-Fn和PREG-Fn的设计目标是针对雄激素合成酶的双重调节，从而可能在前列腺癌治疗中发挥重要作用。通过整合光谱学、电化学和计算机模拟等多学科方法，研究人员对这两种化合物的结构进行了详细表征，并对其潜在的生物活性进行了系统评估。

在结构分析方面，研究采用了先进的核磁共振（NMR）技术，包括二维异核相关（2D-HETCOR）NMR，以确认DHEA-Fn的E/Z异构现象，并精确地确定其区域化学和立体电子特性。这种异构现象在分子的生物活性中具有重要意义，因为它可能影响化合物与靶标酶的相互作用方式。通过分子对接和分子力学-广义Born表面积（MM-GBSA）计算，研究人员预测了DHEA-Fn和PREG-Fn与5α-还原酶类型2和CYP17A1这两种关键酶的结合能力。这些酶在雄激素的合成过程中起着至关重要的作用，因此它们的抑制可能有助于降低前列腺癌细胞的增殖和存活能力。DHEA-Fn的分子对接结果显示其结合能为-10.53 kcal/mol，优于阳性对照药物非那雄胺（Finasteride），表明其具有更强的与靶标结合的潜力。

在电子结构和抗氧化潜力方面，研究利用密度泛函理论（DFT）计算分析了这两种化合物的HOMO-LUMO能隙和电子亲和力。结果显示，DHEA-Fn和PREG-Fn具有较小的HOMO-LUMO能隙，这意味着它们具有较高的电子转移能力，可能在生物体内表现出更强的抗氧化特性。这种抗氧化活性对于对抗与氧化应激相关的疾病，如神经退行性疾病，具有重要意义。此外，电化学表征使用循环伏安法（cyclic voltammetry）和方波伏安法（square wave voltammetry）进一步验证了这些化合物的准可逆氧化还原行为，这一特性与它们的共轭芳基烯-酚结构密切相关。电化学分析不仅提供了关于化合物氧化还原特性的直接证据，还揭示了其可能的生物激活机制和氧化稳定性，这对理解其在体内的代谢行为和作用方式至关重要。

研究还采用了计算机辅助药物设计（in silico）方法，对DHEA-Fn和PREG-Fn的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性进行了预测。结果表明，这两种化合物具有良好的口服生物利用度和血脑屏障渗透性，符合药物样特性（drug-likeness）的标准。此外，对P-糖蛋白（P-glycoprotein）的相互作用分析显示，它们在中枢神经系统（CNS）中的转运特性存在差异，这可能影响其在神经系统中的活性和全身分布情况。这些预测结果为后续的实验研究提供了理论依据，并有助于评估其作为抗癌药物的潜力。

为了进一步探讨这些化合物的结构与功能之间的关系，研究还深入分析了其分子结构如何影响其生物活性。例如，通过合成实验，研究人员优化了反应条件，以提高DHEA-Fn和PREG-Fn的产率和纯度。实验中使用了多种碱，包括无机碱（如KOH和NaOH）和有机碱（如叔丁氧基化物），并在室温或溶剂沸点下进行反应。这种结构修饰策略为设计具有更优生物活性的甾体衍生物提供了重要参考。此外，研究还通过红外光谱（FT-IR）、1H和13C核磁共振（NMR）等技术对合成产物进行了结构确认，确保其化学结构的准确性。

值得注意的是，研究还强调了芳基烯结构在药物设计中的重要性。芳基烯化合物因其共轭体系而具有独特的光谱和电化学特性，这使得它们在药物开发中具有广泛的应用前景。例如，这类化合物可以作为荧光探针用于检测阴离子，或者作为电致变色材料和非线性光学材料（NLO）用于光学器件的开发。在本研究中，DHEA-Fn和PREG-Fn的结构被设计为包含一个共轭的芳基烯-酚框架，这一结构不仅有助于增强其抗氧化能力，还可能通过调节电子转移行为来影响其与生物靶标的相互作用。

从药物开发的角度来看，这种结构的优化对于提高药物的稳定性和生物利用度具有重要意义。例如，通过引入酚基，研究人员可以增强化合物的水溶性，从而提高其在体内的溶解度和吸收效率。同时，酚基的引入也可能影响化合物的代谢途径，使其更易于被肝脏或肾脏处理，从而减少潜在的毒副作用。此外，由于DHEA和PREG本身是具有神经保护作用的神经甾体，它们的衍生物可能在治疗神经退行性疾病方面也具有应用潜力。例如，一些研究表明，DHEA和PREG可以影响神经递质系统的功能，并调节与精神疾病相关的生长因子表达，因此它们的衍生物可能在改善神经功能和减少氧化损伤方面发挥作用。

为了更全面地评估DHEA-Fn和PREG-Fn的药物特性，研究还结合了多种计算方法，包括分子对接、MM-GBSA能量计算以及ADMET预测模型。这些计算方法不仅能够预测化合物与靶标酶的结合能力，还可以评估其在体内的代谢行为和毒性风险。例如，SwissADME和QikProp工具被用于分析这两种化合物的药物样特性，结果显示它们具有良好的口服生物利用度和血脑屏障渗透性，这表明它们可能在中枢神经系统疾病和前列腺癌的治疗中具有重要价值。此外，计算结果还表明，这些化合物在结构上具备一定的多样性，这可能使其能够与多种生物靶标相互作用，从而拓宽其治疗应用范围。

在电化学分析方面，研究特别关注了DHEA-Fn和PREG-Fn的氧化还原行为。通过在无水二甲基甲酰胺（DMF）环境中进行循环伏安法和方波伏安法分析，研究人员能够确定这些化合物的氧化还原电位和电子转移特性。这些数据对于理解化合物在体内的代谢过程和生物活性具有重要意义。例如，准可逆的氧化还原行为可能表明这些化合物在体内能够被代谢成具有生物活性的中间产物，从而增强其治疗效果。此外，电化学分析还揭示了这些化合物的电子转移机制，这可能影响其在细胞内的作用方式，例如通过调节氧化还原状态来影响细胞信号传导或代谢途径。

综上所述，这项研究通过多学科方法，对DHEA-Fn和PREG-Fn的结构、电子特性、抗氧化潜力以及药物特性进行了深入探讨。研究结果表明，这两种化合物在结构上具有一定的优势，能够有效结合到与雄激素合成相关的酶中，同时具备良好的口服生物利用度和血脑屏障渗透性。此外，它们的氧化还原特性可能使其在生物体内表现出更强的稳定性，并能够通过调节电子转移行为来影响其生物活性。这些发现为进一步开发甾体基药物提供了重要的理论基础和实验数据，同时也为理解这类化合物在生物系统中的作用机制提供了新的视角。未来的研究可以进一步探索这些化合物在体内的代谢路径、作用机制以及潜在的副作用，以期将其发展为具有临床应用价值的新型抗癌药物。