新型托吡酯-阿魏酸共轭纳米晶体在高脂饮食诱导的肥胖C57BL6/J小鼠中的抗肥胖作用

《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis Open》：Anti-obesity effects of novel Topiramate-Ferulic acid conjugate nanocrystals in high-fat diet-induced obese C57BL6/J mice

　　抗前列腺癌药物cambinol及其与apalutamide联用抑制mCRPC细胞增殖迁移的机制研究。该研究通过细胞实验和蛋白印迹分析，发现cambinol可剂量依赖性降低细胞存活率和集落形成，同时抑制细胞迁移，并下调n-SMase2、NF-κB、ERK1/2及Akt/mTOR信号通路相关蛋白表达。联合用药显示协同抗肿瘤效应。

　　

达拉尔·达乌德（Dalal Dawud）|马尔维娜·卡尔塔米舍夫（Malvina Kartamyshev）|塔尼娅·库马尔（Tanya Kumar）|乌扎伊尔·M·比拉尔（Uzair M. Bilal）|林康（Lin Kang）|扎卡里亚·Y·阿卜杜勒马吉德（Zakaria Y. Abd Elmageed）

美国路易斯安那州门罗市爱德华维亚骨科医学院（Edward Via College of Osteopathic Medicine）生物医学科学系，药理学专业，邮编71203

摘要

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍是治疗晚期前列腺癌（PCa）的主要临床挑战，尤其是在美国男性中。尽管目前有多种治疗选择，但疾病的进展和耐药性仍然限制了患者的预后。因此，迫切需要探索新的治疗策略。本研究探讨了cambinol（一种选择性的中性鞘磷脂酶2（n-SMase2）抑制剂）单独使用或与apalutamide联合使用在mCRPC细胞中的抗癌潜力。mCRPC细胞被不同浓度的cambinol和apalutamide处理。通过细胞活力测定实验确定了每种药物的IC₅₀值，并评估了cambinol对细胞增殖和迁移的影响。利用免疫印迹分析方法检测了n-SMase2、NF-κB、ERK1/2和Akt/mTOR信号通路组分的蛋白表达水平。结果显示，0.1x和0.5x IC₅₀浓度的cambinol显著降低了细胞活力和细胞增殖能力，表明其具有抗增殖作用。cambinol与apalutamide联合使用显著抑制了细胞迁移，表明两者具有协同效应，有助于限制转移行为。Western blot分析显示n-SMase2、NF-κB、ERK1/2和Akt/mTOR的表达下调，表明这些关键生存和增殖通路受到抑制。本研究揭示了cambinol在mCRPC细胞中的多重抗癌作用，包括抑制细胞活力、抑制细胞增殖和迁移。观察到的分子变化支持了其在调节这些关键信号通路中的作用。这些发现为进一步研究cambinol作为单药治疗或与标准疗法联合治疗mCRPC的潜力提供了依据。

章节摘录

1. 引言

前列腺癌（PCa）是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，约占新诊断癌症病例的14%。在美国，PCa仍是导致男性癌症相关死亡的第二大原因¹。该疾病主要影响50岁以上的男性，通常表现为前列腺特异性抗原（PSA）水平升高以及疲劳、不适、食欲减退和体重无故下降等癌症相关症状

2.1. 试剂和抗体

4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫杂烯-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（apalutamide “ERLEADA?”，目录编号#HY-1600）和5-[(2-羟基萘-1-基)methyl]-6-苯基-2-硫杂烯-1H-嘧啶-4-酮（cambinol），目录编号#HY-100732）购自MedChemExpress（美国新泽西州蒙茅斯 Junction）。MTT 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物（Cat#M6494）购自ThermoFisher Scientific（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）。细胞培养试剂

3.1. 不同肿瘤组织中n-SMase2的表达

我们检测了人类肿瘤组织中n-SMase2的mRNA和蛋白质表达水平。补充图1展示了TCGA癌症类型中编码n-SMase2的SMPD3基因的RNA表达情况。在胰腺腺癌、胸腺瘤和PCa中，肿瘤组织中的SMPD3转录水平高于相应正常组织；而在多形性胶质母细胞瘤和卵巢浆液性癌的肿瘤组织中，SMPD3表达水平降低

4. 讨论

本研究探讨了cambinol治疗最具侵袭性PCa形式的潜力。Apalutamide是一种第二代AR抑制剂，2018年获FDA批准用于治疗转移性去势敏感型PCa（mCSPC）和非转移性CRPC³⁴患者。鉴于mCRPC患者的治疗选择有限，迫切需要识别驱动侵袭性PCa表型的新信号通路并开发靶向疗法

5. 结论

我们的研究表明，cambinol在抑制mCRPC细胞的活力、增殖和迁移方面具有显著作用。这些发现表明cambinol有可能在早期阶段阻止转移过程。此外，n-SMase2、NF-κB、ERK1/2和Akt/mTOR信号通路的药理抑制作用为cambinol的分子机制提供了解释。cambinol与apalutamide联合使用增强了抗肿瘤效果

资助

本研究部分由Delta合作研究计划（奖项编号#23-0047，ZYA）资助。

作者贡献

概念提出：Z.Y.A.；方法学设计：D.D.、M.K.、T.K.、U.M.B.和L.K.；验证：D.D.、T.K.、M.K.、U.M.B.、L.K.和Z.Y.A.；数据分析：Z.Y.A.、D.D.和L.K.；实验实施：D.D.、M.K.、T.K.、U.M.B.和L.K.；资源协调：Z.Y.A.；数据整理：Z.Y.A.和L.K.；初稿撰写：D.D.、T.K.和L.K.；审稿与编辑：D.D.、U.M.B.、L.K.和Z.Y.A.；可视化处理：D.D.、L.K.和Z.Y.A.；项目监督：Z.Y.A.；资金申请：Z.Y.A.

利益冲突

作者声明与本研究无关的任何利益冲突。

数据可用性

本文未包含在本研究期间生成或分析的数据集。

未引用的参考文献

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