头孢地罗与标准疗法治疗医院获得性和医疗相关革兰氏阴性菌血流感染（GAME CHANGER试验）：一项开放标签、平行组、随机化试验

《The Lancet Infectious Diseases》：Cefiderocol versus standard therapy for hospital-acquired and health-care-associated Gram-negative bacterial bloodstream infection (the GAME CHANGER trial): an open-label, parallel-group, randomised trial

　　医院获得性或卫生关联性革兰氏阴性菌血流感染患者使用cefdiderocol治疗，结果显示其14天全因死亡率非劣效于标准疗法（8% vs 7%，绝对风险差1%），但对产金属β-内酰胺酶肠杆菌科患者死亡率较高（14% vs 10%）。研究强调cefdiderocol在耐药菌治疗中的潜力与局限性。

　　在这项研究中，科学家们探讨了一种新型抗生素——**cefiderocol**（头孢他啶-阿维巴坦）在治疗由革兰氏阴性菌引起的血流感染方面的有效性。血流感染是一种严重的医疗状况，通常会导致高死亡率，尤其是在由耐碳青霉烯类抗生素的细菌引起的情况下。这些细菌因其对多种抗生素的耐药性而成为全球医疗系统面临的重大挑战。随着抗生素耐药性的不断上升，寻找新的治疗方案显得尤为重要。cefiderocol作为一种新型的铁载体头孢菌素，具有广泛的体外抗菌活性，特别是在对抗耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌方面表现出色。因此，这项研究旨在评估cefiderocol在预防患者死亡方面的非劣效性或优越性，与标准治疗方案进行比较。

研究的背景指出，全球范围内，由于细菌性抗微生物耐药性而导致的死亡人数持续增加。据估计，2021年有约471万例死亡与抗微生物耐药性相关，其中约114万例可归因于细菌性抗微生物耐药性。在这些致命的细菌中，有五种主要的革兰氏阴性菌是全球死亡率最高的病原体，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肠杆菌属。这些细菌引起的血流感染，尤其是由耐碳青霉烯类抗生素的菌株导致的感染，具有较高的死亡率。在过去十年中，针对革兰氏阴性菌血流感染的标准治疗方案的随机对照试验（RCT）显示，耐碳青霉烯类菌株感染的患者在28至30天内的死亡率为33%，而对第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌感染的患者死亡率则为8%。然而，新抗生素的开发速度未能跟上抗微生物耐药性的增长，WHO将碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌和第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌列为新抗生素研发的优先病原体。

cefiderocol的临床应用基于其在体外对多种革兰氏阴性菌的广泛抗菌活性，包括对碳青霉烯类抗生素耐药的菌株。它已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎。这种批准基于其在两项关键试验（APEKS-cUTI和APEKS-NP）中与碳青霉烯类抗生素相比的非劣效性。然而，对于碳青霉烯类耐药菌株引起的严重感染，其临床效果仍存在争议。例如，在一项描述性RCT（CREDIBLE-CR）中，接受cefiderocol治疗的患者死亡率显著高于接受最佳可用疗法的患者，尽管该药物在体外对这些耐药菌株具有良好的抗菌活性。这一结果表明，虽然cefiderocol在实验室环境中表现出色，但在实际临床应用中，其效果可能受到多种因素的影响，如患者的基线特征、感染的严重程度以及治疗方案的选择等。

因此，科学家们决定开展一项专门针对医院获得性或医疗相关性血流感染的随机对照试验（GAME CHANGER），以评估cefiderocol与标准治疗方案在14天内的所有原因死亡率方面的非劣效性或优越性。该试验覆盖了澳大利亚、马来西亚、新加坡、台湾、泰国和土耳其的17家三级医院，这些医院床位均超过500张，具有广泛的临床实践背景。试验设计为开放标签、平行组、随机临床试验，所有患者均被随机分配至cefiderocol组或标准治疗组，使用在线随机化工具进行分组，分组依据为疾病严重程度和地理位置，并采用不等长的随机块设计。患者、治疗医生和研究者均未被掩盖，以确保试验的透明性和结果的客观性。

试验的纳入标准包括：年龄≥21岁（在新加坡）或≥18岁（在其他国家）的成年患者，具有阳性血培养结果，并且在革兰染色中显示革兰氏阴性菌。患者被随机分配至两组，每组接受不同的治疗方案。cefiderocol组的患者每8小时接受2克静脉注射，而标准治疗组则由患者的临床团队根据具体情况选择治疗方案。所有结果均基于接受至少一剂指定抗生素、在血培养中培养出需氧革兰氏阴性菌且未在第14天前撤回知情同意的患者进行分析。非劣效性界值设定为10%，如果非劣效性得到证明，则进一步评估其优越性。

试验结果显示，在主要分析人群中，共纳入504名患者（250名接受cefiderocol，254名接受标准治疗）。在14天内，cefiderocol组有20名患者（8%）死亡，而标准治疗组有17名患者（7%）死亡，两组之间的绝对风险差异为1%，95%置信区间为-3%至6%。这一结果表明，cefiderocol与标准治疗方案在14天内的死亡率没有显著差异，达到了非劣效性的标准。然而，cefiderocol组并未显示出优越性。

在针对碳青霉烯类耐药菌株的亚组分析中，共有127名患者感染了这类耐药菌株。在14天内，cefiderocol组有9名患者（14%）死亡，而标准治疗组有6名患者（10%）死亡，绝对风险差异为5%，95%置信区间为-7%至16%。这一结果表明，cefiderocol在该亚组中的死亡率与标准治疗方案相比没有显著差异，也未显示出优越性。然而，对于某些特定类型的耐药菌株，如金属-β-内酰胺酶（MBL）产生菌引起的感染，cefiderocol组的14天和30天死亡率均高于标准治疗组。这表明，尽管cefiderocol在体外对这些耐药菌株具有良好的抗菌活性，但在某些情况下，其临床效果可能不如现有标准治疗方案。

此外，研究还记录了与cefiderocol相关的治疗相关严重不良事件。共有五起事件被归类为可能或很可能与研究药物有关，全部发生在cefiderocol组，包括谵妄、昏睡、寒战、异常肝功能和皮疹。其中，皮疹需要使用氢化可的松和抗组胺药物进行治疗，而其他事件则在无需治疗的情况下自行缓解。这表明，虽然cefiderocol的不良事件发生率与标准治疗方案相似，但某些不良反应仅出现在cefiderocol组，提示其在临床使用中可能存在一定的风险。

这项研究的结论指出，cefiderocol在治疗由革兰氏阴性菌引起的医院获得性或医疗相关性血流感染方面表现出非劣效性，但并未显示出优越性。这一结果与之前两项关键试验（APEKS-cUTI和APEKS-NP）中cefiderocol与碳青霉烯类抗生素相比的非劣效性一致。然而，在针对碳青霉烯类耐药菌株的亚组中，cefiderocol并未显示出比标准治疗方案更高的生存率。这表明，尽管cefiderocol在实验室环境中对耐药菌株具有良好的抗菌活性，但在实际临床应用中，其效果可能受到多种因素的影响，包括患者的基线特征、感染的严重程度以及治疗方案的选择。

研究还强调了临床医生在选择治疗方案时需要考虑的因素。尽管cefiderocol在体外对耐药菌株具有良好的抗菌活性，但在某些情况下，其临床效果可能不如现有标准治疗方案。此外，考虑到新抗生素的成本问题，临床医生需要权衡其疗效和经济性，评估现有治疗方案是否仍然可行。对于由金属-β-内酰胺酶产生菌引起的感染，cefiderocol的临床效果仍存在不确定性，因此需要进一步的研究，尤其是针对这些患者组合用疗法的探索。

这项研究的意义在于，它为临床医生提供了一个关于cefiderocol在治疗医院获得性或医疗相关性血流感染方面的实际数据。尽管cefiderocol在非劣效性方面表现良好，但其在某些耐药菌株引起的感染中的效果仍需进一步验证。这不仅有助于临床医生在实际治疗中做出更合理的决策，也为未来抗生素的研发提供了重要的参考。此外，研究还突出了在抗微生物耐药性日益严重的情况下，继续探索新的抗生素和治疗策略的重要性。

科学家们还提到，这项研究是迄今为止第一项专门针对医院获得性或医疗相关性血流感染的随机对照试验。这一研究的开展填补了相关领域的空白，为cefiderocol在临床应用中的有效性提供了更为具体的证据。然而，由于基线患者特征的不平衡，研究结果的结论性仍受到一定限制。例如，在CREDIBLE-CR试验中，cefiderocol组和标准治疗组在肾功能不全、重症监护病房入院以及入院前一个月的休克状态等方面存在差异，这可能影响研究结果的解读。因此，科学家们呼吁进一步的研究，以验证cefiderocol在这些特定情况下的临床效果，并探索其与其他药物的联合使用可能性。

研究还指出，对于由金属-β-内酰胺酶产生菌引起的感染，cefiderocol的临床效果仍存在不确定性。这可能意味着，在某些情况下，现有的标准治疗方案可能仍然是更优的选择。因此，科学家们建议，对于这些感染的患者，应继续评估其他可能的治疗策略，并考虑组合疗法的可能性。此外，研究还强调了抗微生物耐药性问题的严重性，以及开发新抗生素的紧迫性。WHO将碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌和第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌列为优先病原体，这表明这些细菌对全球公共卫生构成了重大威胁。

综上所述，这项研究为cefiderocol在治疗由革兰氏阴性菌引起的血流感染方面提供了重要的临床证据。尽管cefiderocol在非劣效性方面表现良好，但其在某些耐药菌株引起的感染中的效果仍需进一步研究。此外，研究还强调了在抗微生物耐药性日益严重的情况下，继续探索新的抗生素和治疗策略的重要性。科学家们希望，这项研究的结果能够为临床医生提供更多的信息，帮助他们在实际治疗中做出更合理的决策，并为未来的研究方向提供指导。