综述：从大型动物创伤诱导急性肾损伤（AKI）模型中获得的经验教训

《Seminars in Nephrology》：Lessons Learned From Large Animal Models of Trauma-Induced AKI

　　急性肾损伤（AKI）是创伤常见并发症，与显著 morbidity 和 mortality 相关。现有研究多受限于小型动物模型，而犬、猪等大动物模型因解剖结构更接近人类，在模拟失血性休克、缺血再灌注损伤、横纹肌溶解、体外治疗、烧伤及复合创伤等场景中更具优势，但精准模拟AKI的病理机制仍面临挑战。

　　

David M. Burmeister | Julia N. Nguyen | Ian J. Stewart

医学系，统一服务健康科学大学，贝塞斯达，马里兰州

摘要

急性肾损伤（AKI）是创伤的常见并发症，在临床研究中与较高的发病率和死亡率相关。由于后勤和成本限制，大多数关于创伤引起的AKI的动物研究都是在小型动物模型中进行的。然而，从科学角度来看，大型动物模型相比小型动物模型具有显著优势，因为它们的体型和解剖结构更接近人类。本文综述了在狗、羊、猪和非人类灵长类动物中使用的各种创伤模型，以及这些模型对AKI的影响，包括出血性休克、缺血-再灌注损伤、横纹肌溶解症、体外疗法、烧伤和多发性创伤等情况。

章节摘录

引言

创伤后的急性肾损伤（AKI）是一种复杂且多因素引起的并发症。根据研究人群和诊断标准的不同，创伤后AKI的发病率在6%到37%之间<1, 2, 3, 4, 5, 6, 7>，并且与较高的发病率和死亡率相关（表1）。这种临床负担以及小型动物模型的局限性凸显了大型动物模型在进一步理解这一复杂过程、开发预防措施方面的重要性。

出血性休克

严重出血会导致全身性/全身性的急性肾损伤（IRI），这可以归类为低血容量性IRI。出血是创伤性损伤中的一个重要问题，大约20%的创伤患者（伤害严重程度评分超过15分）会出现出血性休克²²。在军事环境中，大多数可预防的战场创伤死亡是由于在临床干预之前出现大量失血（即院前出血）造成的，占比超过80%

横纹肌溶解症

横纹肌溶解症最初由Bywaters和Beall¹¹⁹在第二次世界大战伦敦爆炸案的四名受害者中描述。横纹肌溶解症可能发生在挤压伤后（例如地震造成的伤害¹²⁰），并且在民用¹²¹和军事创伤¹²²中都有报道。横纹肌溶解症通过多种机制导致AKI¹²³。首先，受伤肌肉组织中的水肿会导致血管内体积减少，进而引起肾血管收缩。其次，肌红蛋白

体外疗法

体外疗法（如肾替代疗法RRT和血液灌流）特别适合在大型动物模型中进行研究，因为与小型动物模型相比，大型动物具有更大的血液量和更适合放置大口径导管的环境。最近针对创伤后猪的RRT研究主要集中在潜在的军事应用上，因为在这些情况下传统RRT方法可能不可用¹²⁹。这些研究包括双侧肾切除术以及钾离子输注或控制性

烧伤

在临床上，超过30%的烧伤战斗人员会出现AKI，通常在住院后的前两天内表现出来¹³⁶。AKI也与死亡率独立相关¹³⁷。烧伤被称为“通用创伤模型”，已在大型和小型动物模型中进行了广泛研究，每种模型都有其独特的优缺点（见表2¹³⁸）。对于大型动物，通常使用狗、猪和羊作为实验对象，但由于某些原因，烧伤研究更常使用猪

创伤性败血症

败血症是创伤的晚期并发症，与更长的重症监护室（ICU）停留时间和更高的死亡率相关^{162, 163}。败血症又与AKI有关¹⁶⁴。目前关于创伤环境下败血症对肾功能影响的研究较少。然而，有一些大型动物败血症模型可以调整以包含创伤成分，这些方法包括内毒素注射、直接细菌注入腹腔等

多发性创伤

鉴于创伤的多因素性质，人们一直在努力开发和验证大型动物多发性创伤模型。一项研究表明，在猪身上模拟60%血液丢失、股骨骨折和低温的模型中，肌酐水平在16小时内可升高至超过3 mg/dL。该研究还发现，在创伤后4小时内，几种生物标志物（如HMGB1和NGAL）的表达水平发生变化，支持这些标志物作为AKI早期诊断的指标¹⁸⁹。更多

结论

急性肾损伤（AKI）是创伤的常见且严重的并发症，发病率在6%到37%之间，显著增加了发病率和死亡率。由于其复杂的、多因素的发病机制（包括出血性休克、IRI、烧伤、横纹肌溶解症、感染/败血症和肾毒性疗法等），在实验模型中精确模拟创伤引起的AKI面临相当大的挑战。尽管现有许多动物模型