精神分裂症的暴露组评分与缓解期首次发作的精神病患者功能状态之间的关联：HAMLETT研究的结果

《Schizophrenia Research》：Association between the exposome score for schizophrenia and functioning in remitted first-episode psychosis: results from the HAMLETT study

　　本研究基于HAMLETT队列，探讨环境暴露评分（ES-SCZ）与首次发作精神病（FEP）患者缓解期全球功能（GAF）的关系。通过多变量回归分析，发现ES-SCZ与GAF评分呈显著负相关，且在调整人口学因素、迁移状态、疾病持续时间及抗精神病药物类型后仍保持显著。该结果支持将ES-SCZ作为环境风险累积指标，用于预测FEP患者功能结局，并强调需结合遗传因素进一步验证其临床应用价值。

　　在现代精神医学研究中，首次发作精神病（First-Episode Psychosis, FEP）已成为一个备受关注的研究领域。FEP不仅可能表现为一次孤立的事件，也可能标志着一系列精神疾病谱的开始，其症状和预后存在显著的个体差异。功能性障碍是FEP患者早期阶段的一个重要问题，常常伴随着积极症状、消极症状、认知障碍、运动障碍和情绪症状等多种表现形式。功能性恢复在FEP患者中具有优先地位，不仅影响患者当前的生活质量，还可能对未来的社会适应能力和职业发展产生深远影响。因此，FEP的治疗策略应不仅仅关注症状的缓解，更应重视功能的恢复。

目前，已有多种干预手段被用于支持FEP患者的功能性恢复，包括抗精神病药物和各种心理社会干预。然而，关于抗精神病药物剂量减少、停药或维持治疗对长期功能影响的证据并不一致，表明治疗设计和实施在长期功能表现中起着关键作用。心理社会干预，特别是当与药物治疗结合使用时，已被证明可以改善FEP患者的功能性结果。例如，一项研究发现，参加日间医院并接受多种基于小组的干预措施的FEP患者，在18个月的随访中表现出更好的功能性结果。尽管这些干预措施在一定程度上有效，但FEP患者在治疗初期仍常面临功能性障碍，凸显了进一步优化治疗方案和开发个性化干预措施的必要性。

除了干预策略，研究者还致力于识别与FEP功能性结果相关的因素，以帮助进行风险分层和预测工具的开发。一项元分析指出，与更好的功能性结果相关的因素包括较高的认知功能表现、女性性别、较高的教育水平、较强的就业历史、未治疗精神病的持续时间较短、精神病症状的缓解以及较好的病前适应情况。相反，持续使用大麻和童年创伤则与较差的社交和心理功能相关。这些因素的复杂相互作用以及时间点和持续时间的影响，对功能性结果具有重要影响。为了全面评估这些环境暴露的集体影响及其相互依赖性，研究者构建了精神分裂症的暴露组分评分（Exposome Score for Schizophrenia, ES-SCZ），这是一种累计的环境负担评分，旨在避免对每个暴露因素的单独效应进行过度估计。ES-SCZ在识别精神分裂症和在普通人群中分层精神病风险方面表现出强大的区分能力，并且已被证明与精神分裂症和FEP患者的功能性结果相关，即使在调整了症状严重程度和精神分裂症的多基因风险评分（Polygenic Risk Score for Schizophrenia, PRS-SCZ）之后。

在当前的研究中，我们旨在独立地复制和扩展之前的研究结果，即ES-SCZ与FEP患者一般功能的负相关关系。我们利用了HAMLETT研究的数据，该研究是一个持续的纵向研究，旨在评估在FEP缓解后继续使用抗精神病药物与减少或停药对功能性、精神病症状严重程度和健康相关生活质量的影响。HAMLETT研究涉及26个荷兰的专业医疗机构，参与者在首次发作精神病后达到缓解状态，并在基线时接受足够的抗精神病药物治疗。由于部分问卷是在研究后期添加的，导致许多患者的数据显示不完整，因此我们最终选取了286名参与者进行分析。

为了评估一般功能，我们使用了全球功能评估（Global Assessment of Functioning, GAF）量表，这是一种衡量心理健康因素引起的总体功能障碍的单一指标，涵盖了社会、职业和心理功能的评估。GAF量表的评分范围为0到100，得分越高表示心理健康状况越好，功能越强，得分越低则表示功能受损和应对能力下降。ES-SCZ的构建基于九种特定的环境暴露因素，包括童年逆境的不同领域（如情感和身体忽视；情感、身体和性虐待；以及欺凌）、大麻使用、听力障碍和冬季出生。这些暴露因素是根据其在训练和验证数据集中的相关性和可用性选择的。通过将每个暴露因素二元化（存在为1，不存在为0），并计算这些暴露因素的对数比加权总和，再加入一个常数2以方便解释，形成了ES-SCZ。为了确保数据的一致性和可比性，我们采用了与之前研究一致的阈值进行暴露因素的二元化处理。

在统计分析方面，我们使用了R语言进行数据处理和分析。我们采用了多重插补法（Multiple Imputation by Chained Equations, MICE）来处理缺失数据，这种方法通过创建多个数据集来基于观察数据插补缺失值。我们使用了所有最终模型中包含的变量，包括所有九种二元化的ES-SCZ暴露因素、年龄、出生性别、教育年限、移民状态、精神病持续时间以及抗精神病药物类型。在分析过程中，我们建立了三个不同的模型，每个模型逐步加入更多的协变量，以评估ES-SCZ与GAF评分之间的关系。在模型1中，调整了年龄、出生性别和教育年限，发现ES-SCZ与GAF评分之间存在显著的负相关。在模型2中，加入了移民状态后，这一负相关依然显著。在模型3中，进一步调整了精神病持续时间和抗精神病药物类型后，ES-SCZ与GAF评分之间的负相关依然显著，尽管其效应大小略有变化。

在模型1中，ES-SCZ贡献了46%的解释变异，年龄贡献了6%，出生性别贡献了9.4%，教育年限贡献了38.6%。在模型2中，ES-SCZ贡献了44.4%，年龄贡献了5.9%，出生性别贡献了9.3%，教育年限贡献了36.6%，移民状态贡献了3.8%。在模型3中，ES-SCZ贡献了35.5%，年龄贡献了4.1%，出生性别贡献了5.6%，教育年限贡献了25.6%，移民状态贡献了2.7%，抗精神病药物类型2贡献了5.9%，抗精神病药物类型3贡献了7.2%，精神病持续时间贡献了13.3%。这些结果表明，尽管ES-SCZ对解释变异的贡献在不同模型中有所变化，但其始终是最重要的预测因子，贡献了约40%的解释变异。这进一步支持了ES-SCZ在预测FEP患者功能性结果中的重要性。

此外，我们的研究结果与之前的研究结果一致，表明ES-SCZ不仅在不同的精神病谱表型中具有区分作用，还能够预测功能性障碍和较差的心理健康状况。在这些研究中，ES-SCZ被证明在预测不同人群的一般功能和心理社会功能方面具有显著的贡献。例如，在一项研究中，ES-SCZ被发现是预测个人和社交功能（Personal and Social Performance Scale, PSP）的主要因素，贡献了约40.9%的解释变异，而在预测GAF评分的模型中，其贡献了约21.9%。这一差异可能部分归因于GAF评分与PANSS评分的内在相关性，而PANSS评分在急性精神病患者中常用于调整症状严重程度。然而，在我们的研究中，参与者在基线时已经处于缓解状态，因此未将症状严重程度纳入模型中。

我们的研究结果还表明，ES-SCZ可能作为精神病严重程度的标志，反映了精神病谱中的功能障碍。在这一背景下，环境风险评分如ES-SCZ可能进一步增强对FEP的功能性预测。例如，一些研究已经展示了早期预测FEP患者功能结果的可行性，并可能从整合环境风险数据中获益。ES-SCZ的一个重要优势是它在精神病发作之前就已经存在，并且是一个时间上稳定的指标，与临床症状测量相比，其受疾病进程变化的影响较小。因此，在FEP患者中整合ES-SCZ可能有助于提高预测准确性，特别是在疾病的早期阶段，此时患者的功能障碍可能更为明显，且更易于通过针对性干预加以改善。

我们的研究还强调了在临床实践中整合社会和环境数据的重要性，以优化功能障碍的预测和干预策略。在精神病谱中，个体之间的差异很大，因此，环境风险评分如ES-SCZ可能在风险分层和个性化治疗方案的设计中发挥关键作用。此外，一些协调工作，如MINDSET（精神分裂症和环境的最小数据标准），正在推动社会和环境信息在精神病评估中的整合，以建立一个更全面的评估框架。

总体而言，本研究的结果进一步支持了ES-SCZ在预测FEP患者功能性结果中的重要性。虽然需要进一步的长期前瞻性研究来验证其应用价值，但我们的发现为未来的个性化治疗策略提供了重要的依据。通过整合暴露组学和基因组数据，我们有望更深入地理解FEP的异质性，并为患者提供更精准的干预方案。此外，研究还指出，在FEP患者中，环境因素可能在功能恢复和维持中起到关键作用，这为精神疾病的整体管理提供了新的视角和方向。