嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者血管功能障碍的客观评估及其在根治性手术后的改善情况：前瞻性PheoCard研究的结果

《Surgery》：Objective assessment of vascular dysfunction in pheochromocytoma and paraganglioma patients and reversal following curative surgery: Results from prospective PheoCard study

　　本研究通过Afirma Genomic Sequencing Classifier（GSC）和GRID工具分析445例分化型甲状腺癌患者的分子表达谱，发现Invasion Score与ATA高风险相关（OR=1.3, P=0.005），而NIS Expression表达升高具有保护作用（OR=0.78, P=0.015），提示分子签名可用于术前风险分层指导手术范围。

　　### 研究背景与意义

随着医学技术的不断进步，分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Cancer, DTC）的诊断与治疗策略也经历了显著的演变。传统上，DTC的管理主要依赖于术后的病理学结果，如血管浸润、淋巴结转移等特征，来评估复发风险并决定手术范围。然而，这些术后评估结果往往无法在术前明确，给临床决策带来了挑战。因此，探索能够更早识别高风险特征的分子标志物成为当前研究的重点。

本研究旨在评估基于分子表达的“签名”（Signatures）是否能够在术前区分不同的美国甲状腺协会（American Thyroid Association, ATA）复发风险类别，从而为手术范围的决策提供支持。分子签名是指根据特定的分子通路特征所形成的基因表达模式，这些模式可能揭示肿瘤的生物学特性，为术前风险分层提供依据。通过分析这些签名，研究者希望找到一种能够预测肿瘤行为的工具，从而优化治疗方案，减少不必要的手术，提高患者生活质量。

### 研究方法与数据来源

本研究是一项回顾性分析，涵盖了2017年9月至2024年9月期间，在克利夫兰诊所进行甲状腺结节分子检测并随后接受手术切除的患者。研究对象包括具有不确定意义的结节（Bethesda III或IV）、可疑恶性（Bethesda V）和恶性（Bethesda VI）的细胞学样本。所有样本均通过Afirma基因序列分类器（Gene Sequencing Classifier, GSC）进行分子检测，并利用Genomic Resource for Intelligent Discovery（GRID）平台进行分析。该平台是一个研究用途的数据库，包含来自GSC检测的甲状腺结节的mRNA表达数据。

研究中评估了30种分子表达签名，其中3种是专门针对DTC的预测签名，包括钠碘同向转运蛋白（Sodium-Iodide Symporter, NIS）表达、肿瘤侵袭评分（Invasion Score）和淋巴结转移评分（Lymph Node Metastases）。其余27种签名来源于Molecular Signatures Database（MSigDB），这是一个公开的基因集数据库，涵盖了多种核心生物学主题和通路。这些签名用于探索性分析，以了解DTC的潜在分子机制。

为了评估这些签名在区分ATA风险类别中的作用，研究者采用Mann-Whitney U和Kruskal-Wallis检验进行非参数连续变量的比较，并使用逻辑回归模型进行多变量分析。通过这些方法，研究者希望确定哪些签名能够独立预测更高的复发风险，并探讨它们在术前决策中的潜在应用。

### 研究结果与分析

研究共纳入445名患者，其中366名被归类为低风险，79名被归类为中间/高风险。分析显示，23种签名（占所有评估签名的77%）在不同风险类别中表现出显著差异。其中，肿瘤侵袭评分（Invasion Score）在多变量分析中显示出较高的预测价值，其优势比（Odds Ratio, OR）为1.3，95%置信区间为1.1至1.5，统计学意义显著（P = 0.005）。这意味着，侵袭评分越高，患者被归类为更高的复发风险的可能性越大。

另一方面，NIS表达签名则显示出保护性作用，其优势比为0.78，95%置信区间为0.63至0.94，统计学意义显著（P = 0.015）。这表明，NIS表达水平较高可能降低患者被归类为高风险的可能性。此外，女性患者被归类为高风险的可能性显著低于男性患者（OR = 0.35，95%置信区间为0.18至0.69，P < 0.001），这一发现可能对临床决策具有重要意义。

在术后病理学特征方面，中间/高风险患者的肿瘤大小显著大于低风险患者（3.6 cm vs. 2.0 cm），淋巴管浸润的比例也更高（43% vs. 15%）。此外，中间/高风险患者中，阳性淋巴结的数量和肿瘤沉积的大小均显著增加。这些结果进一步支持了分子签名在预测肿瘤侵袭性和复发风险中的价值。

### 分子签名的临床应用潜力

本研究中评估的分子签名显示出显著的临床相关性。例如，侵袭评分（Invasion Score）能够独立预测更高的复发风险，这与肿瘤的血管浸润和外侵性特征密切相关。而NIS表达签名则与较低的复发风险相关，这可能与NIS在碘摄取中的作用有关。NIS的表达水平下降通常与甲状腺癌的侵袭性增强相关，因此，NIS表达水平的升高可能意味着肿瘤的生物学行为较为温和，从而降低复发风险。

这些签名的发现具有重要的临床意义。它们不仅可以帮助医生在术前识别高风险特征，还可能为患者提供更精确的风险评估，从而在手术范围的选择上做出更合理的决策。例如，对于那些被初步归类为低风险但术后发现高风险特征的患者，分子签名可能有助于医生和患者共同讨论是否需要进行更广泛的手术或放射性碘治疗（Radioactive Iodine, RAI）。

### 临床讨论与研究启示

尽管分子签名在术前风险分层中显示出潜力，但它们的实际应用仍需进一步验证。当前的研究是基于回顾性数据，虽然数据是前瞻性收集的，但样本量和单中心设计可能限制了其普遍适用性。此外，NIS表达签名与放射性碘治疗的亲和性之间的关系尚未完全明确，这需要更多的研究来探讨。

研究还指出，某些分子签名可能对特定风险因素（如患者年龄）和组织学特征（如肿瘤大小或分子亚型）具有不同的预测价值。因此，未来的研究可以进一步分析这些签名在不同人群中的表现，并探索如何建立有效的预测阈值，以提高其临床实用性。

此外，本研究还发现，尽管NIS表达签名显示出保护性作用，但其在术前的预测价值仍需进一步验证。目前，Afirma GRID工具主要用于研究用途，尚未有明确的临床验证阈值。因此，未来的研究应关注如何将这些签名转化为临床决策工具，以改善DTC的管理策略。

### 研究的局限性与未来方向

本研究的局限性包括其回顾性设计和单中心的样本来源。这些因素可能影响研究结果的普遍适用性。然而，研究的样本量较大，且采用了多种分子签名进行分析，这为未来的临床应用提供了坚实的基础。

未来的研究方向应包括对不同分子签名的进一步验证，特别是在更大样本量和多中心研究中的应用。此外，探索这些签名在不同患者群体中的表现，以及它们与放射性碘治疗亲和性的关系，也是重要的研究课题。通过这些研究，可以更全面地理解分子签名在DTC管理中的作用，并为临床实践提供更具体的指导。

### 研究结论

本研究的结论表明，多种分子表达签名在不同的ATA复发风险类别中表现出显著差异，可能有助于术前的风险评估和手术范围的讨论。侵袭评分（Invasion Score）和NIS表达签名分别与更高的复发风险和更低的复发风险相关，这为临床决策提供了新的视角。尽管这些签名显示出潜力，但需要进一步的验证研究来确认其临床价值，并探索如何将其应用于实际的医疗环境中。未来的研究应关注这些签名在不同患者群体中的表现，以及它们与放射性碘治疗亲和性的关系，以期为DTC的管理提供更精准的工具。