接受新辅助化疗的乳腺癌患者的术后并发症及其风险因素

《Surgical Oncology》：Postoperative complications and their risk factors in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy

　　新辅助化疗（NACT）后乳腺癌患者术后并发症类型、发生率和危险因素的研究。纳入2020-2022年赫尔辛基大学医院377例NACT治疗的单侧乳腺癌患者，分析Clavien Dindo分类的并发症（血清肿65%、感染13%、愈合问题6%），发现高龄（OR=1.03）、高血压（OR=2.26）及 mastectomy（OR=6.45）、ALND（OR=2.54）是独立危险因素，高血压与慢性血清肿相关。

　　### 前言

在乳腺癌治疗中，新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NACT）已被广泛应用于局部晚期和侵袭性强的乳腺癌患者，近年来也逐渐被用于早期乳腺癌的术前治疗。NACT的主要优势在于能够缩小肿瘤体积，从而降低手术的复杂程度，使医生能够进行更为保守的手术操作，减少手术创伤。此外，NACT还能在手术前评估肿瘤对治疗的反应，为后续辅助治疗提供依据。然而，尽管NACT在临床实践中被广泛应用，其对术后并发症的影响仍存在争议。

术后并发症是乳腺癌手术治疗过程中常见的问题，主要包括血肿、感染、积液（如血清肿或慢性积液）以及伤口愈合不良等。尽管已有部分研究探讨了NACT对术后并发症的影响，但研究结果并不一致。一些研究认为NACT不会显著增加术后并发症的发生率，而另一些则指出NACT可能会导致更高的并发症风险，尤其是感染和伤口愈合问题。此外，已有研究表明，一些患者相关的风险因素，如高龄、肥胖、高血压、糖尿病等，可能会增加术后并发症的可能性。然而，这些风险因素与不同类型的并发症之间的具体关系仍然模糊。

本研究旨在对一组接受NACT治疗的乳腺癌患者进行回顾性分析，明确术后并发症的类型、发生率及其相关的风险因素。通过对数据的系统整理和统计分析，我们希望为临床实践提供更为清晰的指导，特别是在如何识别高风险患者、优化手术方案以及术后管理方面。

### 方法

本研究采用回顾性分析方法，收集了2020年至2022年间在赫尔辛基大学医院（Helsinki University Hospital, HUH）接受NACT治疗并接受手术的乳腺癌患者的数据。纳入标准为接受NACT治疗并接受手术的单侧乳腺癌患者，排除了双侧乳腺癌和仅接受内分泌治疗的患者。所有数据均来源于HUH的电子病历系统。

研究收集的数据包括患者的年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟状态、糖尿病、高血压、高脂血症、心律不齐、其他心血管疾病、抗凝药物使用情况、糖皮质激素使用情况、既往乳腺癌病史、既往放疗情况等患者相关因素。同时，还收集了肿瘤相关因素，包括术前和术后的淋巴结状态、肿瘤分期、组织学分级、激素受体状态（如雌激素受体ER、孕激素受体PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）表达、分子亚型以及组织学生长模式等信息。此外，还收集了NACT的治疗方案、治疗周期数以及NACT最后一次给药与手术之间的间隔时间。

在术后并发症的分类上，采用了Clavien-Dindo分类法（CD分类）。根据该分类，仅需穿刺处理的积液被归为CD1级，而需要床边处理或手术干预的并发症则被归为CD2级或更高。根据研究设计，我们将积液分为两类：普通积液（需要穿刺）和慢性积液（需要超过五次穿刺处理）。同时，还记录了需要手术干预的血肿或感染等并发症。

为了识别潜在的风险因素，我们构建了三个多变量逻辑回归模型。第一个模型用于分析总体并发症的风险因素，第二个模型用于分析慢性积液的风险因素，第三个模型则用于分析血肿或感染的风险因素。在模型中，我们纳入了已知的风险因素，包括年龄、BMI、高血压、抗凝药物使用、NACT与手术之间的间隔时间，以及是否进行了乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术（ALND）。在进行回归分析前，我们首先对变量进行了相关性分析，以排除可能存在的多重共线性问题。对于连续变量，我们使用了受限立方样条法来评估其与并发症之间的非线性关系，并根据结果决定是否将其转换为二分类变量。对于变量间的非线性关系，我们创建了二分类变量。在单变量分析中，p值小于0.2的变量被纳入多变量分析模型中。最终，我们通过统计学方法筛选出具有显著意义的变量，并将其作为独立风险因素进行分析。

### 结果

在本研究中，共有4432名患者接受了乳腺癌治疗，其中377名患者符合纳入标准。这些患者中，216人（57%）出现了术后并发症，而161人（43%）没有出现术后并发症。最常见的术后并发症包括积液（204例，占65%）、伤口或积液感染（42例，占13%）以及伤口愈合问题（19例，占6%）。

在多变量分析中，年龄较高（OR=1.03，p=0.003）和接受乳房切除术（OR=6.45，p<0.001）或ALND（OR=2.54，p<0.001）的患者发生总体并发症的风险显著增加。此外，高血压（OR=2.26，p=0.035）与慢性积液的发生率相关，而体重指数较高（OR=1.06，p=0.012）则与血肿或感染的风险增加相关。

从患者特征来看，发生术后并发症的患者平均年龄为54.77岁，而未发生并发症的患者平均年龄为48.64岁，两者之间存在显著差异（p<0.001）。此外，发生术后并发症的患者中，高血压的患病率显著高于未发生并发症的患者（26% vs. 13%）。当将BMI分为连续变量时，两组之间没有显著差异，但当BMI阈值设为35时，发生术后并发症的患者中BMI≥35的比例显著高于未发生并发症的患者（11% vs. 4%，p=0.022）。

从手术类型来看，乳房切除术和ALND在发生术后并发症的患者中更为常见（分别占60%和80%），而保乳手术（BCS）和前哨淋巴结活检（SLNB）则在未发生并发症的患者中更为普遍（分别占38%和21%）。这表明手术的范围和复杂性可能是术后并发症发生的重要影响因素。同时，研究还发现，接受IBR（即即刻乳房重建）或对侧乳房对称术的患者并发症发生率没有显著差异。

从术后并发症的类型来看，大多数（96%）并发症出现在手术后30天内，其中以积液为主（占65%），其次是感染（占13%）和伤口愈合问题（占6%）。在CD分级中，大多数并发症为CD1级，只有少数（13%）为CD2级，而没有出现CD4或CD5级的严重并发症。这表明大多数术后并发症相对轻微，可以在门诊进行处理，不需要住院治疗。

在进一步分析中，研究发现，CD2或CD3级并发症的发生与年龄较大（OR=1.03，p=0.003）和高血压（OR=1.03，p=0.013）显著相关。此外，接受乳房切除术和/或ALND的患者，其CD2或CD3级并发症的风险显著增加（OR=6.45，p<0.001）。这表明，手术的范围和复杂性是术后并发症发生的重要预测因素。

### 讨论

本研究的发现表明，接受NACT治疗的乳腺癌患者中，术后并发症的发生率较高，达到了57%。然而，大多数并发症属于较轻的CD1级，可以在门诊处理，不需要住院。这说明尽管并发症的发生率较高，但大多数情况下并不严重，且对患者的整体预后影响有限。

值得注意的是，不同研究对术后并发症的定义和分类存在较大差异，这可能是导致研究结果不一致的原因之一。例如，某些研究将积液视为一种常见的术后反应，而非真正的并发症，而另一些则将其归为较严重的并发症。因此，在本研究中，我们将需要穿刺的积液定义为CD1级，而需要多次穿刺的积液则定义为慢性积液。这一分类方式有助于更准确地评估不同类型的并发症，并识别其潜在风险因素。

此外，本研究还发现，高血压与慢性积液的发生存在显著关联。这一发现与以往研究有所不同，因为此前的研究并未明确指出高血压与慢性积液之间的关系。可能的机制是，高血压可能导致血管内压力升高，从而增加术后积液形成的风险。因此，对于接受NACT治疗的患者，特别是那些需要进行乳房切除术或ALND的患者，高血压可能是一个重要的风险因素。

手术类型对术后并发症的影响也非常显著。接受乳房切除术的患者发生并发症的风险是未接受该手术患者的6倍，而接受ALND的患者风险则为3倍。这表明，手术的复杂性和范围是术后并发症的重要预测因素。例如，接受ALND的患者通常需要更多的术后护理和更复杂的手术操作，因此更容易出现并发症。相比之下，接受BCS或SLNB的患者并发症发生率较低，这可能与手术的微创性和创伤较小有关。

从患者特征来看，年龄较大和BMI较高是术后并发症的独立风险因素。然而，BMI的影响在本研究中相对较小，这可能与样本中平均BMI较低有关。此外，一些已知的风险因素，如吸烟、糖尿病和抗凝药物使用，并未显示出与术后并发症的显著关联。这可能是由于样本量较小，这些变量在本研究中的影响被低估。

本研究的一个重要发现是，NACT与手术之间的间隔时间对术后并发症的影响不显著。这与一些研究的结果不一致，那些研究认为间隔时间较短（如小于28天）可能会增加并发症的发生率。然而，在本研究中，大多数患者在手术后28至42天内接受了治疗，且未发现该时间间隔与并发症发生率之间的显著关联。这可能与本研究的患者群体和治疗方案有关，也可能与数据收集方式和定义不同有关。

本研究的局限性在于其回顾性设计，这可能导致数据的不完整性和偏倚。例如，部分患者的残余肿瘤负荷（Residual Cancer Burden, RCB）信息缺失，这可能影响对术后并发症的全面评估。此外，由于样本中接受免疫检查点抑制剂（ICIs）或帕博西尼（palbociclib）治疗的患者数量较少，无法对其与术后并发症之间的关系进行充分分析。因此，未来的研究需要包括更大规模的患者群体，以进一步验证这些发现。

### 结论

综上所述，本研究发现，接受NACT治疗的乳腺癌患者中，术后并发症的发生率较高，但大多数并发症属于较轻的类型，可以在门诊处理。年龄较大、BMI较高以及接受乳房切除术和/或ALND的患者更容易发生术后并发症。此外，高血压可能与慢性积液的发生有关，这一发现为未来的临床实践提供了新的视角。为了更全面地了解NACT对术后并发症的影响，需要更多的研究，特别是针对不同患者群体和不同治疗方案的比较研究。