综述：轴向脊柱关节炎的新疗法及未来发展方向

《Best Practice & Research Clinical Rheumatology》：Novel therapies for axial spondyloarthritis and future directions

　　本文综述了轴后期的脊柱关节炎（axSpA）的新型治疗策略，包括IL-17双抑制剂（如bimekizumab）和JAK抑制剂（如upadacitinib、tofacitinib）的临床疗效及安全性，探讨了GM-CSF、MK2等靶点的试验结果，并提出了针对TRBV9 T细胞克隆和AI驱动的抗体优化方向。研究指出，IL-17双抑制和JAK抑制剂在改善临床及影像学指标方面表现突出，而其他靶点需进一步验证。未来需关注精准治疗（如T细胞亚群靶向）和新型生物制剂开发。

　　轴向脊柱关节炎（axSpA）是一种慢性炎症性疾病，主要影响脊柱和骶髂关节等轴向骨骼结构，对患者的生活质量和身体功能造成严重影响。该疾病的发生与遗传易感性、环境因素和免疫系统异常密切相关，其中HLA-B27基因是axSpA的重要遗传风险因素。随着对axSpA发病机制研究的深入，科学家们开发出多种新型治疗方法，旨在更有效地控制疾病进展并减少相关并发症的发生。本文将探讨当前axSpA治疗领域中一些新兴的治疗策略，包括双重抑制IL-17A和IL-17F的疗法、JAK抑制剂以及针对特定免疫细胞或分子的新型治疗手段。

### 新型治疗策略：双重抑制IL-17A和IL-17F

近年来，针对IL-17A和IL-17F的双重抑制疗法在axSpA治疗中展现出显著的临床效果。其中，bimekizumab作为一种针对这两种细胞因子的单克隆抗体，已经获得了欧洲和美国的批准，用于治疗强直性脊柱炎（AS）和非放射性axSpA（nr-axSpA）。研究表明，bimekizumab在多个临床试验中表现出优于安慰剂的疗效，尤其是在改善患者的功能和疾病活动方面。例如，在BE AGILE试验中，接受bimekizumab治疗的患者在12周时，ASAS40应答率显著高于安慰剂组。此外，该药物还能够有效减少磁共振成像（MRI）显示的骶髂关节和脊柱炎症，同时具有良好的安全性，其不良事件发生率较低。

在另一项研究中，即BE MOBILE试验，bimekizumab在非放射性axSpA和放射性axSpA患者中均表现出显著的疗效。该试验中，bimekizumab 160毫克和320毫克剂量组在16周时达到ASAS40应答率的患者比例分别为47.7%和44.8%，显著高于安慰剂组的21.4%和22.5%。此外，该药物还能够维持较高的疗效，即使在长期随访中也表现出良好的耐受性。值得注意的是，bimekizumab在降低急性前葡萄膜炎（AAU）发生率方面也具有显著优势，这在一定程度上减少了该疾病对患者生活质量的影响。

### JAK抑制剂的进展：tofacitinib和upadacitinib

除了IL-17相关的治疗策略，JAK抑制剂也已成为axSpA治疗的重要组成部分。tofacitinib作为一种非选择性JAK抑制剂，已在放射性axSpA（r-axSpA）中获得批准。其作用机制涉及抑制JAK-STAT信号通路，从而减少多种炎症因子的表达。在一项临床试验中，tofacitinib 5毫克每日两次的剂量组在16周时的ASAS20应答率达到了56.4%，显著高于安慰剂组的29.4%。此外，该药物还能够显著改善MRI炎症评分，表明其在减少疾病活动和组织损伤方面具有潜在的治疗价值。

upadacitinib则是一种选择性JAK1抑制剂，已在非放射性axSpA（nr-axSpA）和放射性axSpA（r-axSpA）中获得批准。该药物在临床试验中表现出良好的疗效和安全性，尤其是在那些对传统生物制剂（如TNFi和IL-17i）无效或不耐受的患者中。在SELECT-AXIS 2试验中，upadacitinib在14周时的ASAS40应答率达到了45%，显著高于安慰剂组的18%。该药物还能够维持长期的疗效，如在24周和52周时，其对患者功能和疾病活动的改善仍然显著。此外，upadacitinib在减少不良事件方面也表现出优势，如其在2年随访中未出现严重的不良反应，包括感染、心血管事件和肿瘤。

### 针对特定免疫细胞的治疗策略：靶向TRBV9 T细胞克隆型

在axSpA的治疗研究中，科学家们开始关注特定的免疫细胞，如TRBV9 T细胞克隆型。这些细胞在某些患者中被发现与疾病的发生和进展密切相关，特别是在那些携带HLA-B27基因的个体中。TRBV9 T细胞在炎症反应中扮演重要角色，能够引发针对自身抗原和微生物抗原的免疫反应。通过靶向这些T细胞克隆型，科学家们试图减少其在疾病中的作用，从而达到治疗目的。

一项初步研究显示，使用抗TRBV9单克隆抗体（BCD-180）治疗一位axSpA患者，能够显著减少其TRBV9+ T细胞的数量，并改善其症状。然而，该研究也揭示了一些问题，例如并非所有患者对该治疗都产生显著反应，提示可能存在其他与疾病相关的T细胞克隆型。此外，由于TRBV9+ T细胞在免疫系统中占比较小，其靶向治疗可能会对整体免疫功能产生影响，因此需要进一步研究以确定其长期安全性。

### 针对新型靶点的探索：GM-CSF、MK2、RORγt等

除了IL-17和JAK通路，科学家们还在探索其他潜在的治疗靶点。例如，GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）在axSpA的病理过程中起着重要作用，能够促进单核细胞的激活和炎症反应。然而，针对GM-CSF的治疗在临床试验中未能表现出显著的疗效，可能与该因子在多种炎症反应中的复杂作用有关。

MK2（mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2）作为p38 MAPK信号通路的下游分子，也被认为是潜在的治疗靶点。研究表明，MK2的抑制能够有效减少炎症因子的产生，并在动物模型中显示出对关节炎和脊柱炎的治疗效果。然而，其在人体试验中的表现尚未达到预期，可能与个体差异和治疗剂量有关。

RORγt（retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma）作为Th17细胞的重要转录因子，其抑制可能对axSpA的治疗具有重要意义。然而，目前针对RORγt的药物在临床试验中表现出有限的疗效，特别是在psoriasis（银屑病）患者中。这提示，尽管RORγt是重要的治疗靶点，但其在axSpA中的具体作用仍需进一步研究。

### 预临床研究的进展：探索新型药物机制

在预临床研究中，科学家们关注了多种与炎症相关的分子和信号通路。例如，MIP（巨噬细胞炎症蛋白）作为一种趋化因子，能够促进炎症细胞的迁移和激活，并诱导多种炎症因子的释放。研究显示，MIP在axSpA患者的血清、滑膜液和肠道组织中浓度较高，可能与疾病进展有关。通过抑制MIP，可以减少炎症反应和新骨形成，从而改善axSpA的症状。

mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）作为一种关键的蛋白激酶，参与调控细胞生长、代谢和存活。研究发现，mTOR在axSpA患者的滑膜组织中表现出异常激活，而抑制mTOR可以有效减少炎症和新骨形成。此外，PI3Kδ（磷脂酰肌醇3-激酶δ）作为mTOR上游的关键分子，其抑制也显示出一定的治疗潜力，尤其是在psoriasis（银屑病）和axSpA的动物模型中。

### 新型治疗技术的发展：双特异性T细胞结合抗体和AI辅助药物设计

随着生物技术的发展，双特异性T细胞结合抗体（BiTEs）作为一种新型的治疗策略，也开始被应用于axSpA的研究中。BiTEs能够同时结合T细胞和靶细胞，从而增强T细胞的激活和对靶细胞的杀伤作用。初步研究表明，针对TRBV9和CD3的双特异性抗体可以有效减少TRBV9+ T细胞的数量，而不会引发严重的细胞因子释放综合征，这为未来治疗提供了新的思路。

同时，人工智能（AI）技术也被用于优化抗体的序列设计，以减少免疫原性并提高其治疗效果。通过训练AI模型在大量抗体数据集上，研究人员能够预测具有更高结合亲和力的人源化抗体序列，从而加速新型治疗药物的开发。这一方法不仅提高了治疗药物的特异性，还降低了开发成本，为未来的个性化治疗提供了可能性。

### 未来研究方向与临床应用

尽管目前已有多种新型治疗药物在axSpA中显示出良好的疗效和安全性，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，如何提高药物对特定T细胞克隆型的靶向性，如何减少治疗对整体免疫功能的影响，以及如何优化治疗方案以适应不同患者的需求。此外，针对某些特定不良反应，如急性前葡萄膜炎和炎症性肠病（IBD），还需要进一步的临床试验来评估这些药物的安全性和有效性。

在未来的临床研究中，科学家们应关注以下方向：1）进一步评估bimekizumab和upadacitinib对急性前葡萄膜炎的治疗效果；2）识别与疾病相关的T细胞克隆型及其影响因素；3）进行前瞻性研究以确定个体患者中哪些T细胞克隆型是疾病的核心驱动因素；4）探索与疾病相关的抗原肽及其呈现细胞；5）分析这些T细胞克隆型的表型、功能和效应机制，以更好地理解其在疾病中的作用。

综上所述，axSpA的治疗正在向更精准和个性化的方向发展。随着对疾病机制的深入研究和新型治疗技术的应用，未来有望开发出更加有效的治疗方案，从而显著改善患者的生活质量和预后。