帕金森病中非运动症状与DaT-SPECT影像学检查之间的纵向关联：PPMI队列的5年分析

《Brain and Development Case Reports》：Longitudinal Associations Between Non-Motor Symptoms and DaT-SPECT Imaging in Parkinson’s Disease: A 5-Year Analysis of the PPMI Cohort

　　非运动症状与多巴胺转运体DaT-SPECT指标在帕金森病中的纵向关联研究显示，基底节区（尤其是壳核和苍白球）多巴胺摄取降低与焦虑、抑郁、记忆减退、空间认知障碍及快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的进展显著相关，为早期预测非运动症状提供影像学依据。

　　本研究围绕帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）中非运动症状（Non-Motor Symptoms, NMS）与纹状体多巴胺转运体（Dopamine Transporter, DaT）功能之间的长期关系展开，旨在探讨这些症状如何随时间演变，并分析其与基线多巴胺特定结合比（Specific Binding Ratios, SBR）之间的关联。研究通过为期五年的纵向追踪，收集了258名PD患者的临床数据和影像学信息，揭示了多巴胺转运体变化与多种非运动症状发展之间的潜在联系，为PD的早期诊断、病情预测及干预策略提供了新的视角。

### 研究背景与意义

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部多巴胺能神经元的逐渐丧失。然而，除了典型的运动症状（如震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳）外，PD患者还常表现出一系列非运动症状，这些症状在疾病的各个阶段都极为普遍，影响着患者的生活质量。非运动症状包括神经精神症状、自主神经功能障碍、睡眠障碍、感觉异常以及视觉问题等。这些症状不仅对患者的心理健康和认知能力产生深远影响，还可能在运动症状出现之前就已显现，提示了疾病早期的神经病理变化。

尽管PD的诊断主要依赖于临床表现，但多巴胺转运体（DaT）扫描已成为评估多巴胺能功能的重要工具。这种技术通过单光子发射计算机断层扫描（Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT）来可视化多巴胺的摄取情况，并被认为是PD诊断的金标准之一。除了用于识别更严重的遗传性PD，DaT扫描还可以在症状出现前检测出多巴胺能功能的异常，从而为疾病的早期识别提供依据。研究发现，当典型的运动症状显现时，大约50%至80%的多巴胺能神经元已经受损，这进一步强调了对非运动症状进行早期评估的重要性。

### 方法与数据来源

本研究基于帕金森病进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Marker Initiative, PPMI）数据库，该数据库是一个国际性的多中心纵向研究项目，旨在识别PD的生物标志物。所有参与研究的患者均通过书面知情同意书确认，并且研究方案已获得伦理审查委员会的批准。研究对象为258名PD患者，他们在研究开始时的平均年龄为60.71岁，平均病程为6.59个月。所有参与者均处于疾病的早期阶段（平均在确诊后6.6个月），且在基线时未使用PD相关药物。随着研究的推进，部分患者开始接受药物治疗，包括卡比多巴、左旋多巴及其与其他药物的联合使用。

为了全面评估非运动症状，研究者采用了多种标准化工具，包括快速眼动睡眠行为障碍（Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder, RBD）问卷、Epworth睡眠量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）、冲动-强迫行为量表（Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease, QUIP）、老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale, GDS）、状态-特质焦虑量表（State-Trait Anxiety Inventory, STAI）、视觉空间判断测试（Benton’s Judgment of Line Orientation Test, BJLOT）、字母数字序列测试（Letter Number Sequencing, LNS）、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、符号数字模态测试（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）、语义流畅性测试（Semantic Fluency Test, SFT）以及嗅觉功能评估（University of Pennsylvania Smell Identification Test, UPSIT）。此外，研究还分析了基线时纹状体的多巴胺特定结合比（SBR）及其不对称指数（Asymmetry Index, AI），这些指标用于评估多巴胺能功能的变化。

在影像学数据处理方面，所有患者均接受了123碘-碘氟烷（[123I]-ioflupane）的SPECT成像，用于评估多巴胺转运体的分布情况。图像采集时间通常在静脉注射后4小时左右，以确保最佳的多巴胺摄取。图像经过标准化处理，并使用HERMES系统进行迭代重建，以确保数据的一致性和准确性。最终，通过PMOD软件对图像进行进一步分析，计算各区域的SBR和AI，从而评估多巴胺能功能的区域性变化。

### 研究结果

在为期五年的随访过程中，研究者观察到非运动症状的显著变化，并发现这些变化与基线时纹状体多巴胺能功能存在密切关联。例如，在研究的第二年，患者纹状体中尾状核的SBR不对称性增加与视觉空间推理能力下降显著相关（p < 0.001）。到第三年时，尾状核和纹状体SBR的减少与语言记忆保留能力受损相关。第四年，双侧尾状核SBR的降低与工作记忆和执行功能的缺陷有关。第五年，尾状核和纹状体的多巴胺摄取减少与焦虑水平上升显著相关。

此外，研究还发现，那些后来发展为抑郁的患者在基线时尾状核和纹状体的多巴胺摄取水平较低。对于RBD患者，其在第五年时尾状核、纹状体和丘脑的多巴胺能功能均显著降低。这些结果表明，纹状体多巴胺能功能的下降可能预示着非运动症状的进展，如焦虑、抑郁、记忆障碍、视觉空间功能损害以及RBD的发生。

为了评估这些症状与多巴胺能功能之间的预测关系，研究者使用了受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线分析，计算了不同SBR指标的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）。结果显示，虽然部分SBR指标显示出一定的预测能力，但总体而言，其诊断准确性较低，AUC值大多低于0.6。只有尾状核和纹状体的不对称指数（AI）显示出较高的诊断价值（AUC > 0.6），在区分嗅觉功能正常与减退的患者方面具有重要意义。

### 讨论与临床意义

本研究的发现为理解PD非运动症状的进展机制提供了重要线索。首先，研究指出纹状体多巴胺能功能的减少可能与焦虑、抑郁、记忆障碍和视觉空间功能损害等非运动症状的进展密切相关。这些症状可能在疾病早期就出现，并随着病情发展而加重。尾状核和纹状体的多巴胺能功能变化，可能反映了疾病在神经网络层面的扩散，影响了情绪调节和认知功能。

其次，研究发现，虽然RBD在PD患者中较为常见，但其与多巴胺能功能的下降存在一定的关联。这表明RBD可能不仅仅是疾病的前驱症状，而是反映疾病进展的一个重要标志。这一结论与Braak假说相吻合，该假说认为PD的早期病理变化可能发生在黑质以外的脑区，如脑干和嗅球。随着疾病的发展，这些病理变化可能扩展至纹状体和皮层区域，导致更广泛的神经退行性改变。

此外，研究还发现，部分非运动症状（如睡眠障碍）与多巴胺能功能之间的关系并不显著，这可能与这些症状涉及的神经化学通路的复杂性有关。例如，白天嗜睡（ESS）可能受到多种因素的影响，包括其他神经递质系统的变化，而不仅仅是多巴胺能系统的异常。这一发现提示，在评估非运动症状时，应考虑更广泛的神经机制。

研究还强调了纹状体多巴胺能功能在认知表现中的作用，特别是在语言学习和记忆任务中。例如，视觉空间判断测试（BJLOT）和语言记忆测试（HVLT）均显示出与尾状核不对称指数的显著负相关，这可能反映了纹状体功能障碍对特定认知领域的干扰。同样，字母数字序列测试（LNS）和符号数字模态测试（SDMT）的结果也与纹状体多巴胺能功能的变化相关，提示多巴胺能系统在维持工作记忆和执行功能方面具有重要作用。

然而，研究也指出了某些局限性。由于PPMI数据库的参与者平均年龄较低，研究结果可能无法完全代表所有PD患者群体。此外，研究对象主要为处于早期阶段（H&Y评分1-2）的患者，因此研究结论可能不适用于晚期PD患者。在晚期，患者的神经退行性变化可能更为广泛，非运动症状也可能更加严重，这可能会影响多巴胺能功能与临床表现之间的关系。

### 结论与未来展望

综上所述，本研究揭示了纹状体多巴胺能功能与PD非运动症状之间的长期联系，特别是在焦虑、抑郁、记忆障碍和视觉空间功能损害等方面。这些发现不仅有助于理解PD的神经病理机制，还为疾病的早期诊断和干预提供了新的思路。未来的研究可以进一步探讨这些症状与多巴胺能功能之间的具体机制，并尝试通过整合更多的生物标志物和临床评估工具来提高预测模型的准确性。此外，考虑到多巴胺替代治疗对多巴胺能功能和非运动症状的潜在影响，未来的研究还应关注不同治疗策略对疾病进展的影响。这些研究将有助于制定更个体化的治疗方案，提高PD患者的生活质量。