《Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia》：From objective grouping to fuzzy reference intervals: A standardized machine learning approach for thyroid function tests
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本研究提出一种基于机器学习的甲状腺功能试验参考区间生成框架，通过多因素聚类和模糊逻辑处理，解决了传统方法中年龄分段僵化、分组不一致等问题，实现了连续且个性化的参考区间，提升了诊断准确性。
Semih Fazl? Kayahan | Muhammed Fatih Alaeddino?lu | Mehmet ?ene?
土耳其伊格迪尔省伊格迪尔Nevruz Erez州立医院医学生物化学系
摘要
背景
准确解读甲状腺功能测试（TFTs）结果需要可靠的参考区间（RIs）。基于回顾性实验室数据的间接方法越来越被使用，但现有策略存在重大局限性，包括僵化的年龄划分标准、不一致的分组方式以及缺乏对分组标准的客观评估。为了解决这些问题，我们开发了一种基于机器学习（ML）的新框架，以实现连续且个性化的参考区间的客观、数据驱动的确定。
方法
从医院实验室信息系统中检索了48,397条记录（2019–2021年），这些记录来自18岁及以上的个体。在应用纳入和排除标准后，共有9,455人被纳入参考样本组。分组依据年龄、性别、促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（fT4）进行。Elbow方法确定了最佳聚类数量；K-means聚类用于形成子组，Extra Trees分类器量化了分组标准的相对重要性。参考区间使用非参数百分位数方法进行估计，同时应用模糊C-Means聚类来平滑组间的突变。
结果
共识别出6个子组，其中年龄是主要决定因素（特征重要性得分=0.96），而性别的影响可以忽略不计。模糊聚类生成了连续且个性化的参考区间。在临床评估中，应用这些参考区间后，7%的患者被重新分类，主要是将诊断结果调整为甲状腺功能亢进症。
结论
本研究提供了一个通用且可适应的基于机器学习的框架，用于生成连续、个性化的参考区间。这一进展有助于提高实验室诊断的准确性，减少误分类，并支持更加以患者为中心的护理。
章节摘录
引言
促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（fT4）和游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）是常规用于评估甲状腺功能的指标[1]。准确解读这些测试结果依赖于可靠的参考区间（RIs）。根据临床实验室标准协会（CLSI）EP28-A3c指南，每个临床实验室都应自行确定参考区间[2]。然而，大多数实验室仍使用制造商提供的参考值，而非自行计算。
分析前程序
在整个三年研究期间，使用凝胶分离血清管（BD Vacutainer? SST? II Advance，Becton Dickinson）收集血清样本。将样本在适当条件下送至实验室后静置20–30分钟，然后以1300g离心10分钟。所有测试在收到样本后三小时内进行分析和验证，符合TFTs的分析前稳定性要求。
分析程序
测定了TSH、fT4、fT3、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）的水平。
结果
分析前评估了检测性能。TSH的变异系数（CV）为4.07%，偏差（bias）为2.84%，总误差（TAE）为9.56%；游离T4的CV为4.29%，偏差为2.48%，TAE为9.72%。根据EFLM生物变异数据库，TSH的个体内生物变异（CVI）为17.8（置信区间：12.0–29.3），个体间生物变异（CVG）为36.0（置信区间：23.0–48.4）；游离T4的CVI为4.8（置信区间：4.6–9.5），CVG为8.0（置信区间：7.5–12.1）。
讨论
在本研究中，我们利用机器学习开发了TFTs的模糊参考区间，为传统方法提供了一种更客观、更符合生物学实际的替代方案。我们的框架引入了四个关键创新：（i）同时评估多个分组标准；（ii）客观排名这些标准的相对重要性；（iii）数据驱动的子组形成；（iv）应用模糊逻辑来平滑组间的突变。
结论
本研究提出了一种基于机器学习的框架，用于确定TFTs的参考区间，克服了传统方法的关键局限性。通过客观排名分组标准、整合生理相关的分析物（如TSH和fT4），并应用模糊逻辑来平滑突变，我们生成了更准确反映生物变异性和临床实际情况的连续且个性化的参考区间。尽管该方法基于单中心数据，但仍具有广泛的适用性。
作者贡献声明
Semih Fazl? Kayahan：撰写原始草案、方法学设计、数据分析、概念构建。
Muhammed Fatih Alaeddino?lu：撰写、审稿与编辑、数据可视化、验证、软件开发。
Mehmet ?ene?：撰写、审稿与编辑、项目监督、资源协调、项目管理。
伦理批准
本研究获得了安卡拉健康科学大学培训与研究医院临床研究伦理委员会的批准（批准日期：2022年12月14日，编号1135）。
资金支持
本研究未接受任何外部资金支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。
致谢
作者感谢安卡拉培训与研究医院医学生物化学部门的工作人员在数据收集方面提供的支持。
