自身免疫性疾病会导致梅毒血清学检测出现假阳性结果：一项针对35,995份检测样本的回顾性队列研究

《Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia》：Autoimmune diseases drive biological false-positive syphilis serology: A retrospective cohort of 35,995 tests

　　生物学假阳性（BFP）与自身免疫疾病关联性研究：基于35,995例梅毒筛查数据分析，发现BFP发生率为0.78%，主要与高滴度自身抗体（如抗ds-DNA、rRNP、ANA）相关，不同年龄组差异显著。建议筛查中纳入自身免疫病检测以提高准确性。

　　

陈斌|姜志坚|吕敏红

中国广州市南方科技大学医学院第二附属医院（广州第一人民医院）实验室医学系

摘要

目的

分析可能导致梅毒筛查试验出现生物假阳性（BFP）反应的相关因素，特别关注自身免疫疾病与梅毒筛查试验生物假阳性结果之间的关联。本研究旨在揭示自身免疫疾病中BFP反应的机制，并提高梅毒血清学诊断的准确性。

方法

我们对2016年至2023年间在广州第一人民医院接受梅毒筛查的35,995名患者进行了回顾性分析。比较了BFP患者与梅毒筛查结果为阴性的患者在年龄、性别和基础疾病等方面的临床特征。同时分析了BFP患者与阴性组之间的自身抗体谱和抗心磷脂抗体检测结果的差异。

结果

生物假阳性反应的发生率为0.78%，其中96.7%的病例滴度较低（≤1:4）。不同年龄组之间的BFP反应存在显著差异（P<0.05）。在假阳性组中，抗双链DNA抗体（ds-DNA）、抗核糖体抗体（rRNP）、可溶性物质A（SSA）、抗Sm抗体（Sm）、抗核糖核蛋白抗体（nRNP）、组蛋白抗体、抗核小体抗体（AauA）、着丝粒抗体（CENP B）和抗核抗体（ANA）的阳性率显著高于阴性组（P<0.05）。

结论

自身免疫疾病和特定的自身抗体是导致梅毒BFP反应的关键因素。将自身免疫检测纳入筛查流程可能提高筛查的准确性。

引言

梅毒是一种由梅毒螺旋体（Treponema pallidum）引起的多系统感染性疾病，可通过性传播、母婴传播或血液制品传播。该疾病分为一期、二期、潜伏期和三期，几乎可累及任何器官系统[1]。其症状往往不明显或无症状，导致感染长期未被发现，因此加强筛查和监测计划至关重要。根据世界卫生组织的数据，2020年全球15-49岁人群中约有710万例梅毒病例[2]。最新趋势显示，男同性恋者（MSM）和母婴传播的病例数正在上升。未经治疗的孕妇梅毒会导致50-80%的严重围产期并发症[3][4][5]。中国的情况尤为严峻，自2005年以来梅毒病例持续增加，2022年新发病例数超过49万例，这一趋势亟需采取干预措施[6]。

梅毒的诊断主要依靠血清学检测，包括两种方法：梅毒螺旋体检测（TT）和非梅毒螺旋体检测（NTT）。梅毒螺旋体检测方法如梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPPA）和梅毒螺旋体血凝试验（TPHA）能够高特异性地检测针对梅毒螺旋体的IgG或IgM抗体。而非梅毒螺旋体检测方法则检测由梅毒螺旋体感染引发的抗心磷脂抗体（reagin）。最常用的NTT方法包括性病研究实验室试验（VDRL）、快速血浆反应素试验（RPR）和甲苯胺红未加热血清试验（TRUST），这些方法基于患者血清与心磷脂-卵磷脂-胆固醇复合物之间的抗原-抗体反应产生可见的絮状沉淀[7]。然而，NTT方法缺乏特异性，因为抗心磷脂抗体也可能由非梅毒疾病引起，从而导致生物假阳性（BFP）反应——即在没有梅毒的情况下出现阳性NTT结果[8][9][10]。BFP反应在多种临床情况下均有报道，包括自身免疫疾病（尤其是系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征）、急性感染、恶性肿瘤、妊娠和老年人群[11][12][13]。其中，自身免疫机制尤为重要，因为交叉反应性自身抗体（如抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体）可以结合非梅毒螺旋体检测抗原[14,15]。这在临床上带来双重风险：不必要的梅毒治疗或漏诊真正的病因。我们假设自身免疫疾病通过特定的自身抗体是梅毒筛查中BFP反应的主要驱动因素。

BFP反应会削弱梅毒防控工作，尤其是在中国等高发病率地区。本研究通过量化自身免疫驱动的BFP发生率，为世界卫生组织的梅毒消除策略提供直接支持。我们的发现旨在提高诊断准确性，指导临床解读，并促进试剂改进，最终减少误诊、治疗争议和抗生素滥用。

临床数据

本研究获得了广州第一人民医院伦理委员会的批准（IRB批准号：K-2021-089），由于采用回顾性设计，无需患者签署知情同意书。研究对象为2016年1月至2023年12月在广州第一人民医院接受梅毒筛查的35,995名患者。根据梅毒筛查结果，患者被分为假阳性组（TRUST(+)/TPPA(?)）和阴性组（TRUST(?)/TPPA(?)）。

梅毒筛查患者的分类

根据TRUST和TPPA检测结果，研究人群（35,955例）被分为三组：假阳性组（TRUST(+)/TPPA(?)）、阴性组（TRUST(?)/TPPA(?)和真阳性组（TRUST(+)/TPPA(+)或TRUST(?)/TPPA(+)）。根据生物假阳性的纳入标准，共识别出282例BFP患者。阴性组包含31,345例，真阳性组包含4,367例。所有三组均接受了自身抗体检测。

讨论

我们对35,995例梅毒筛查病例的回顾性研究表明，自身免疫疾病是生物假阳性（BFP）反应的主要原因，占病例的16.7%，这一发现对性传播感染（STI）筛查计划具有直接意义。0.78%的BFP发生率与现有研究结果一致[17]，但我们的数据首次量化了自身免疫的贡献程度，表明三分之一的BFP病例源于自身免疫反应。

结论

自身免疫疾病是梅毒BFP反应的主要可改变因素。将自身免疫检测纳入筛查流程（这对大多数实验室来说都是可行的）可显著提高诊断准确性，减少不必要的治疗，并推动全球性传播感染的管理。

作者贡献声明

陈斌：撰写、审稿与编辑、监督、资金获取、概念构思。姜志坚：撰写初稿、方法学设计、数据管理。吕敏红：撰写初稿、方法学设计、数据分析。

伦理声明

研究开始前，广州第一人民医院伦理委员会审查并批准了本项研究（批准编号：K-2021-089）。本研究严格遵循中国的法规要求和医院的临床研究伦理标准。

资助

本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金（编号：2024A1515220086）和广州市科技计划（编号：201804010333和2024A03J1031）的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。