《Clinical Medicine》：An introduction to Network Meta-analyses in clinical microbiology and infectious diseases
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本文系统阐述网络Meta分析（NMA）在临床微生物学与传染病学中的应用，以慢性乙肝治疗为例，解析其核心假设、实施步骤及常见误区，强调NMA通过整合直接与间接证据提升疗效评估精度。
乔治奥斯·塞蒂迪斯（Georgios Seitidis）|奥拉尼亚·库西乌鲁姆帕（Ourania Koutsiouroumpa）|罗兰·范伦斯堡（Roland van Rensburg）|迈克尔·麦考尔（Michael McCaul）|伊莎贝尔·布特龙（Isabelle Boutron）|迪米特里斯·马夫里迪斯（Dimitris Mavridis）
希腊约阿尼纳大学心理学系
摘要
背景
网络荟萃分析（Network Meta-Analysis，NMA）能够整合所有可获得的关于干预措施效果的研究结果。该方法不仅利用直接比较两种干预措施（例如B和C）的研究结果，还结合了那些将B或C与共同对照组（例如A）进行比较的研究的间接证据。通过整合这两种类型的证据，NMA能够在单一框架内对比多种干预措施的效果。此外，NMA还能比较那些未被直接对比的干预措施，提供比成对荟萃分析更精确的估计结果，并根据特定结果建立排名体系。
目标
本文旨在为临床微生物学和传染病领域的临床医生及科学家提供关于网络荟萃分析（NMA）的详细介绍。
资料来源
我们通过一个来自临床微生物学和传染病领域的已发表案例来说明NMA的所有步骤，并参考了相关已发表的NMA研究实例。
内容
我们利用常见传染病的实例阐述了NMA的关键概念和假设，并指出了实际应用中常见的误区。为了缩小理论与实践之间的差距，我们将NMA的完整流程应用于一项评估不同单药疗法治疗慢性乙型肝炎疗效的已发表研究。
意义
本文通过阐明方法学挑战并提供实用指导，旨在帮助传染病领域的从业者更好地理解NMA，确保其正确应用和解读。
引言
系统评价以透明、全面且严谨的方式总结与特定问题相关的所有研究[1]。这些评价方法通过预先设定的可重复性标准来减少偏倚风险，对所有纳入的研究进行偏倚风险评估（RoB），并在可能的情况下通过荟萃分析整合结果，最终基于证据的总体情况和质量得出结论。在大多数医疗领域，存在大量在随机对照试验（RCT）中对比过的干预措施，从而形成了一个干预措施网络。假设我们有三种干预措施A、B和C，其中有一些研究比较了AvsB和AvsC，但没有研究比较BvsC（见图1A）。我们可以进行成对荟萃分析来估计AvsB和AvsC的相对疗效，这被称为直接证据。Bucher等人提出，我们也可以通过A来间接估计BvsC的相对疗效[2]。
现在假设我们也有了比较BvsC的研究（见图1B）。对于这两种比较，我们都有直接和间接证据。网络荟萃分析（NMA）通过整合直接和间接证据，扩展了传统的荟萃分析模型。使用这两种证据来源，NMA能够得出更精确的估计结果[3]、[4]、[5]、[6]。其主要优势在于能够评估那些从未在RCT中直接对比过的干预措施之间的相对疗效（例如图1A中的BvsC）。需要注意的是，即使存在直接证据，NMA也能从间接证据中获益[7]。例如，在AvsB和AvsC都有大量研究支持的情况下，但BvsC的证据较少时，利用间接证据可以提高分析的可靠性。一项实证研究表明，NMA比成对荟萃分析更早地得出了反对零假设的可靠结果[8]。另一种情况下，当AvsB和AvsC的偏倚风险较低，而BvsC的偏倚风险较高时，间接证据也很有用。
与任何统计模型一样，NMA也基于一系列假设，其结果的有效性取决于这些假设的合理性[4]、[5]、[7]、[9]。例如，在COVID-19疫情期间，一个国际专家团队启动了COVID-NMA项目，以持续评估疫苗对COVID-19的有效性[10]。有趣的是，由于系统评价发现可用的研究网络较为分散（主要是疫苗与安慰剂的对比，且疫苗数量与研究数量相当），原计划中的NMA并未实施。在这种情况下，研究结果与成对荟萃分析相似，因为信息流动有限。此外，各研究的基线风险和“常规护理”措施差异较大（后者变化迅速），新变种的快速出现使得主要研究问题从“哪种疫苗最好”转变为“每种疫苗对当前变种是否有效，是否需要接种加强针？”因此，这些研究不具备可比性，从而挑战了传递性假设[11]。
本文旨在通过实际案例向临床微生物学和传染病领域的研究人员介绍NMA。第2节讨论了传递性这一关键假设及其验证方法。第3节介绍了NMA的各个步骤。第4节指出了在已发表的NMA研究中常见的误区与误解。
小节摘录
网络荟萃分析中的假设
让我们回到图1中的例子来理解NMA的基本假设。假设A是目前治疗流感的标准方案，而B和C是针对流感的有效疫苗，且疫苗效果取决于流感病毒株。如果AvsB的研究是在特定病毒株的人群中进行的，而AvsC的研究是在另一种病毒株（如猪流感）的人群中进行的，那么BvsC的间接效应估计就会受到影响
示例说明
我们使用了一项关于不同单药疗法治疗慢性乙型肝炎疗效的已发表NMA研究作为示例[17]。该研究包含19项研究，涉及6,506名患者，主要评估指标是一年后的HBV DNA抑制情况。我们按照PRISMA扩展标准展示了NMA的各个步骤[18]。
节点生成过程——网络几何结构
用于可视化信息流动和展示干预措施网络的主要工具是网络图（见图2）。
大多数情况下
常见误区
在本节中，我们将介绍研究人员在运用NMA进行系统评价时经常遇到的常见错误和挑战。
讨论
NMA是一种成熟的方法，越来越多地被用于比较不同干预措施的效果。该方法已扩展到可以整合随机和非随机数据[40]，包括个体患者数据（IPD）、单臂试验[41]以及多组分干预措施[42]。也有研究提出使用IPD来考虑效应修饰因素的分布差异[43]。Ades等人在其参考文献中总结了NMA在过去二十年来的发展进展[6]。
作者贡献
D.M.提出了研究方案并设计了研究框架。G.S.和O.K.负责正式的数据分析。G.S.和D.M.共同撰写了论文初稿。所有作者都参与了结果的解释、稿件的修订与编辑，并最终审定了提交版本。
致谢
GS、OK和DM得到了欧盟“下一代欧洲”（NextGenerationEU）资助的“H.F.R.I.项目（项目编号：015467）”下“基础研究资助（所有科学领域的横向支持”计划的支持。
