霉菌毒素Alternariol的暴露会引发内质网应激，从而导致肝毒性，进而加重慢性肝损伤

《Environmental Pollution》：Mycotoxin Alternariol exposure promotes endoplasmic reticulum stress-induced hepatotoxicity to exacerbate chronic liver injury

　　青霉烯醇（AOH）慢性暴露通过ER应激介导的PERK/ATF4/CHOP信号通路引发小鼠肝损伤及纤维化，经TUDCA和GSK2606414抑制后可有效缓解毒性。

　　AOH，一种由Alternaria属真菌产生的次级代谢产物，广泛存在于全球的农产品中，包括谷物、果蔬和坚果类作物。近年来，随着对食品安全的关注增加，AOH因其潜在的健康危害而受到科学界的广泛关注。尽管已有研究表明AOH对肝脏具有一定的毒性作用，但关于其在环境水平下的慢性暴露对肝脏的长期影响，目前的研究仍存在较大空白。本研究旨在通过整合体内和体外模型，系统探讨膳食中AOH暴露对小鼠肝脏的损伤及其相关分子机制，从而为食品安全风险评估和潜在的治疗策略提供科学依据。

AOH的污染程度在不同地区和食品类别中差异显著。例如，在中国，小麦样本中AOH的污染频率高达47%，中位数浓度为7.9 μg/kg。而在欧洲，加工过的番茄制品、向日葵油和面粉中，AOH的污染率更是高达78%，平均浓度为6.7 μg/kg，最高可达20.8 μg/kg。值得注意的是，中国的一些苹果品种中AOH的平均浓度高达935.96 μg/kg，而西北地区的枸杞样本中甚至检测到高达2607 μg/kg的AOH含量。这些数据表明，AOH在食品链中的分布具有广泛的地域性和食品类别差异，其污染水平可能对人类健康构成严重威胁。

在德国市场中，44种商业啤酒产品中检测到AOH，中位数浓度为0.45 μg/L。这进一步证明了AOH在环境中的持久性。尽管欧盟已为谷物和油籽衍生物设立了指导性毒理学关注阈值（TTC）为2–30 μg/kg，但有22.2%的监测食品样品超过了这一参考值。这些数据表明，AOH的污染程度已经超出当前的监管标准，凸显了其对食品安全管理的挑战。

为了评估AOH的肝毒性，我们建立了小鼠模型，使其在90天内摄入不同剂量的AOH补充饮食（5、10和20 μg/kg）。肝损伤评估包括肝脏指数（肝脏与体重的比值）、血清转氨酶水平以及组织学检查（H&E染色）。实验结果显示，随着剂量的增加，肝脏指数显著升高，尤其在10和20 μg/kg剂量下达到统计学意义。血清分析表明，AOH暴露会导致血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平显著上升，表明肝脏细胞受损。组织学检查进一步证实了肝脏组织的病理变化，包括炎症细胞浸润和肝纤维化。

体外实验则验证了AOH对人肝细胞系THLE-2和小鼠原代肝细胞的毒性作用。结果显示，AOH暴露能够显著激活PERK/ATF4/CHOP信号通路，进而引发细胞凋亡。这些实验数据表明，AOH的肝毒性作用不仅限于体内，其分子机制也具有一定的普遍性。进一步的药理学干预研究表明，TUDCA（一种ER应激抑制剂）和GSK2606414（一种PERK抑制剂）能够有效减轻AOH引起的肝细胞毒性。特别值得注意的是，TUDCA在小鼠模型中表现出良好的治疗效果，能够显著缓解AOH引起的肝脏病理变化。

这些研究结果揭示了ER应激在AOH诱导肝毒性中的核心作用，并验证了通过抑制PERK信号通路来减轻毒性的一种可行保护策略。本研究不仅填补了关于AOH在环境水平下慢性暴露对肝脏影响的知识空白，还为食品安全风险评估提供了新的科学依据。同时，研究结果也揭示了潜在的分子靶点，可用于开发针对环境肝毒性物质的治疗干预措施。

在讨论部分，我们进一步探讨了AOH的多面毒性特征。除了已知的胃肠道损伤和内分泌干扰，AOH还表现出一定的基因毒性潜力。然而，目前的实验数据与实际暴露水平之间仍存在显著差异。例如，德国的研究表明，AOH的暴露水平可达EFSA设定的TTC的1400%，而中国的膳食摄入评估也显示，儿童群体中的AOH暴露水平远高于TTC。这些数据表明，当前的毒理学评估模型可能低估了AOH在实际环境中的危害性，特别是在发育阶段的人群中。

研究还发现，AOH在体内的代谢过程可能与其毒性作用密切相关。通过精准切割肝脏切片模型，Burkhardt等人鉴定出了AOH在肝脏中的代谢产物，包括邻苯二酚类代谢物。这表明AOH在肝脏中的生物转化可能影响其毒性作用的强度和持续时间。此外，体外实验表明，AOH暴露会导致人肝癌细胞的增殖停滞和组蛋白H2A.X的磷酸化，进一步支持了其对肝脏细胞的损伤作用。

本研究的结论表明，通过整合体内和体外模型，可以系统评估AOH在膳食水平下的长期暴露对肝脏的影响及其相关分子机制。研究结果不仅揭示了AOH诱导的肝毒性特征，还明确了其潜在的分子靶点。这些发现为食品安全风险评估和肝毒性物质的治疗干预提供了新的视角和科学依据。

研究团队的贡献表明，Song Yu在本研究中承担了撰写、方法设计、资金获取、数据分析和概念设计等重要任务。Xia Shen负责软件开发、资源获取、实验设计和数据分析。Yanqiu Huang、Lianpeng Zou、Chenghao Zhang和Jianwen Cheng均参与了撰写、验证、实验设计和数据分析。这些分工体现了团队在科学研究中的协作精神和专业能力。

本研究的发表得到了多项资助支持，包括国家自然科学基金（82403381）、上海市卫生健康委员会优秀青年人才计划（2022YQ054）以及上海市启航计划（23YF1441900和24YF2722700）。这些资金支持为研究的顺利进行提供了重要保障，也反映了科学界对食品安全研究的关注和支持。

综上所述，本研究通过系统的实验设计和深入的分子机制分析，揭示了AOH在环境水平下的慢性暴露对肝脏的损伤作用及其相关信号通路。研究结果不仅为食品安全风险评估提供了新的科学依据，也为开发针对环境肝毒性物质的治疗干预措施提供了潜在的分子靶点。未来的研究需要进一步探讨AOH在不同环境条件下的暴露机制，以及其对其他器官的潜在影响，以全面评估其健康危害。同时，针对AOH的监测和控制措施也需要进一步完善，以保障食品安全和公众健康。