靶向VEGFR-2与抗氧化双重作用：肽-四氢异喹啉缀合物在肾细胞癌治疗中的突破性研究

　　本研究针对肾细胞癌（RCC）治疗中血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂选择性和抗氧化能力不足的问题，通过计算设计与实验验证相结合的策略，开发出新型肽-四氢异喹啉（THIQ）缀合物。其中先导化合物BenTic(F)展现出卓越的VEGFR-2抑制活性（IC50=47.94 nM，较帕唑帕尼提升2.6倍）和显著抗氧化能力（DPPH IC50=52.19±0.36 μM），同时具备优化的药代动力学特性，为RCC精准治疗提供了新型双靶向治疗候选物。

　　

针对肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）治疗中存在的异常血管生成和氧化应激通路难题，以及现有酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）选择性差、副作用显著等问题，研究人员开发了新型肽-(D)-四氢异喹啉（Tetrahydroisoquinoline, THIQ）缀合物。通过理性设计500种候选化合物并进行VEGFR-2分子对接虚拟筛选，最终合成5种结合能达-10.2至-11.8 kcal/mol的先导化合物。

其中BenTic(F)表现出卓越的VEGFR-2抑制能力（半抑制浓度IC₅₀=47.94 nM），较临床用药帕唑帕尼（Pazopanib）活性提升2.6倍，同时展现显著抗氧化活性（DPPH自由基清除IC₅₀=52.19±0.36 μM）。该化合物通过与VEGFR-2关键残基（Asp241, Gly243）形成5个亲水作用，并与Leu84、Leu214、Phe242产生疏水作用，实现最优结合亲和力（ΔG=-11.02 kcal/mol；解离常数K_i=18.09 μM）。

战略性的肽缀合修饰使水溶性显著提升（人体肠道吸收率HIA=0.899 vs 帕唑帕尼0.015），同时保持类药性（脂水分配系数LogP=2.7，极性表面积TPSA=139.6 ?2）符合利平斯基规则。100纳秒分子动力学模拟证实其能与变构位点稳定结合，并通过保守残基锚定作用潜在规避耐药性。ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性预测显示其具有较低的心脏毒性（hERG风险）、药物性肝损伤（DILI）和致癌风险，但ProTox-3提示需进一步评估神经毒性潜在风险。

该研究成功构建了兼具靶向特异性VEGFR-2抑制和抗氧化功能的双功能分子，通过计算预测与实验验证相结合的策略，为RCC治疗提供了具有临床转化前景的精准医疗新方案，推动肽-药物缀合物技术发展并开辟了肾癌治疗新路径。