中国中老年人群暴露组与2923种血浆蛋白质的广泛关联分析揭示人口学、生活方式及健康特征对蛋白质组的深远影响

　　本研究利用中国嘉道理生物银行(CKB)队列，采用Olink Explore 3072平台对2006名无心血管疾病史的中老年参与者进行2923种血浆蛋白质检测，系统评估了37种暴露因素（包括社会人口学、生活方式、环境、临床指标等）与蛋白质组的关联。研究发现年龄（1154种蛋白质）、性别（827种）、体重指数（869种）和衰弱指数（597种）对蛋白质水平影响最显著，其中25种蛋白质与超过10种暴露因素独立相关。研究结果在欧洲人群（UK Biobank）中得到高度复制（>90%一致性），为理解非遗传因素对蛋白质组的调控提供了重要证据，对疾病生物标志物发现和预防策略制定具有重要价值。

　　

随着人类对疾病机制探索的深入，蛋白质作为生命活动的直接执行者，其表达水平与健康状态的关联日益受到关注。血浆蛋白质组不仅受遗传因素调控，更受到年龄、性别、生活方式等非遗传因素的深刻影响。然而，现有研究多局限于欧洲人群，且缺乏对多种暴露因素的系统性评估。更重要的是，关于东亚人群蛋白质组与暴露组的关联研究仍存在巨大空白。为解决这一问题，由牛津大学临床试验服务单元领衔的国际研究团队，在中国嘉道理生物银行（China Kadoorie Biobank, CKB）队列中开展了大规模蛋白质组学研究，相关成果发表在《European Journal of Epidemiology》。

研究采用Olink Explore 3072平台对2006名基线无心血管疾病的中国中老年人（平均年龄50.8岁，62%女性）进行2923种血浆蛋白质检测。通过线性回归模型分析37种暴露因素（涵盖社会人口学、生活方式、环境、样本处理、生殖因素、临床测量和健康指数等）与蛋白质的关联，并采用主成分分析校正多重检验。关键暴露因素还在英国生物银行（UK Biobank）欧洲人群中进行复制验证。

主要研究结果

1. 暴露因素与蛋白质的广泛关联

在37种暴露因素中，31种与至少1种蛋白质显著相关。年龄（1154种蛋白质）、性别（827种）和体重指数（Body Mass Index, BMI）（869种）显示出最广泛的关联，其次是衰弱指数（597种）、收缩压（Systolic Blood Pressure, SBP）（479种）、随机血糖（Random Plasma Glucose, RPG）（387种）、环境温度（292种）和乙型肝炎表面抗原阳性（282种）。饮食和体力活动关联较弱。

2. 多因素关联蛋白质的特征

65%（1900种）的蛋白质与至少1种暴露因素相关，其中25种蛋白质与≥10种暴露因素相关。在相互调整模型中，CDH2、ADGRE2、ADGRD1、ACY1和MEGF9这5种蛋白质仍保持与超过10种暴露因素的独立关联。这些蛋白质涉及上皮细胞结构（CDHR2）、免疫炎症反应（ADGRE2）、细胞粘附信号（ADGRD1）、氨基酸代谢（ACY1）和神经发育（MEGF9）等关键生物学过程。

3. 性别特异性差异

性别相关蛋白质中，259种在女性中水平较高（如LEP、XG、FSHB、CGA、PZP），568种在男性中较高（如ACRV1、EDDM3B、INSL3、SPINT3、KLK3）。77种性别相关蛋白质未与其他暴露因素关联，其中27种女性特有（如CSF3、MELTF、ITIH4），50种男性特有（如EDDM3B、TEX101、CRISP2）。女性中多种蛋白质还与生殖因素（如绝经状态）独立相关。

4. 年龄相关蛋白质的变化模式

年龄显示最强的正相关与EDA2R（与细胞衰老相关）、ELN（弹性蛋白）、LTBP2（微纤维成分）、CXCL17（黏膜屏障稳态）和GDF15（衰老标志物）等蛋白质，最强的负相关与PAEP、CTSV、SDK2、IGDCC4和TNFSF11等蛋白质。168种年龄相关蛋白质未与其他暴露因素关联。性别分层分析显示，年龄在男性中与1133种蛋白质相关，在女性中与612种相关，其中95%以上方向一致但女性关联更强。

5. 临床指标的蛋白质关联

BMI与869种蛋白质相关，最强关联见于LEP（ leptin，瘦素）、FABP4（脂肪酸结合蛋白4）、IGFBP2（胰岛素样生长因子结合蛋白2）、CK-BB和GHR。SBP与479种蛋白质相关（如与REN负相关），RPG与387种蛋白质相关（如与LPL负相关）。这些关联在相互调整后虽有减少但仍保持显著。

6. 复合健康指数的关联

生活方式指数（基于吸烟、饮酒、体力活动、饮食和体形）与342种蛋白质相关（如IGSF9、VWA1、LEP、GGT1、CES1），衰弱指数（基于健康缺陷累积）与597种蛋白质相关（如IGSF9、CDHR2、IL1RN、CES1、FABP4），两者有300种重叠蛋白质但作用方向相反（r=-0.91）。这些蛋白质同时与BMI、SBP、RPG等个体暴露因素相关。

7. 跨人群一致性验证

在英国生物银行（UK Biobank）欧洲人群中，90%以上的CKB发现得到复制（性别相关1871种、年龄相关1659种、BMI相关2144种、SBP相关1658种、糖尿病相关1302种）。RPG关联复制率较低（80%），但使用HbA1c_c时复制率提升至95%。重叠蛋白质的效应大小高度相关（r>0.80），且方向一致性超过95%。

结论与意义

该研究首次在中国中老年人群中系统描绘了暴露组与血浆蛋白质组的广泛关联，揭示了非遗传因素（特别是年龄、性别、BMI和衰弱指数）对蛋白质水平的深远影响。研究发现多个与多暴露因素独立相关的核心蛋白质（如CDH2、ADGRE2等），为理解暴露组通过蛋白质组影响健康的生物学机制提供了新视角。性别特异性关联的发现强调了未来研究需考虑性别差异。高达90%的跨人群复制率表明这些关联具有普适性，为全球范围内的生物标志物研究提供了可靠证据。

研究的局限性包括样本量对罕见暴露因素检验效能不足、横断面设计难以推断因果关系、可能存在残余混杂等。未来需结合纵向设计、遗传学方法（如孟德尔随机化）和多组学整合进一步验证这些关联的因果性和生物学机制。该研究建立的暴露组-蛋白质组关联图谱将为疾病生物标志物发现、靶点验证和精准预防策略制定提供重要资源。