基于网络药理学、分子动力学与实验验证探讨胡椒碱酰胺对顺铂诱导神经病变的神经保护机制

　　本研究针对顺铂诱导的周围神经病变（CIPN）的防治难题，通过整合网络药理学、分子动力学模拟及动物实验，首次系统阐明天然生物碱piperlongumine（PL）通过直接作用于MAPK1、IL-1β等关键炎症靶点，有效抑制神经炎症级联反应，显著改善小鼠神经病理损伤和行为学异常，为CIPN的靶向治疗提供了新策略。

　　

本研究旨在评估天然生物碱胡椒碱酰胺（piperlongumine, PL）对顺铂诱导的周围神经病变（cisplatin-induced peripheral neuropathy, CIPN）小鼠模型的神经保护作用，并深入揭示其潜在作用机制。研究人员采用pkCSM平台预测了PL的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性，包括分子量、饱和度、极性和溶解性等药代动力学参数。网络药理学分析确定了PL抗神经病变作用的核心靶点与信号通路。通过分子对接和分子动力学模拟，探究了PL与炎症相关靶点的结合亲和力及相互作用稳定性。在动物实验中，采用顺铂构建CIPN小鼠模型，于造模后给予PL干预，并通过热板实验、甩尾实验和冷痛觉过敏测试等行为学方法评估神经病理性疼痛程度。同时，对坐骨神经组织进行病理学分析，并检测血清中炎症细胞因子水平。ADMET研究表明，PL具有良好的溶解性、低毒性且符合Lipinski五规则，提示其作为CIPN治疗药物的潜力。网络药理学结果显示，PL可调控神经炎症通路中的关键靶点，如MAPK1、IL-17通路及神经元损伤相关因子。分子对接与动力学模拟进一步证实PL与靶蛋白之间存在强效且稳定的结合。动物实验表明，PL能显著缓解热痛觉过敏和冷痛觉过敏，下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）及MAPK1的表达。组织病理学分析显示，PL干预后坐骨神经轴突结构完整性得以保持，炎症细胞浸润明显减少。本研究首次通过多学科交叉策略，明确揭示了PL通过直接作用于MAPK1和IL-1β等关键炎症靶点，抑制神经炎症级联反应，从而发挥神经保护作用的具体分子机制。