综述：创伤后应激障碍中的线粒体功能障碍：理解创伤易感性的机制？

　　这篇综述系统回顾了线粒体功能障碍在PTSD病理生理学中的作用，揭示了从能量代谢紊乱（ATP合成减少、氧化磷酸化受损）到氧化应激和神经炎症的关键机制。文章整合了临床前（啮齿类模型）与实验医学研究（人类患者）证据，指出线粒体相关靶点（如TSPO、mtDNAcn、脂质过氧化产物）作为潜在生物标志物和治疗靶点（如risperidone、AC-5216）的价值，并强调未来需明确线粒体异常是PTSD的病因还是后果。

　　

引言

创伤后应激障碍（PTSD）是一种在经历创伤事件后出现的复杂精神健康问题，它不仅造成巨大的个人痛苦，还带来沉重的经济负担。近年来越来越多的证据表明，线粒体功能障碍和脑能量代谢受损在其病理生理过程中扮演重要角色。线粒体作为细胞的“能量工厂”，在应激反应中充当“第一反应者”，其功能异常可能通过影响能量供应、氧化应激平衡和细胞信号传导，参与PTSD的发生发展。因此，深入探讨线粒体在PTSD中的作用，对于理解其发病机制和开发新的治疗策略具有重要意义。

能量代谢与应激中的线粒体改变

大脑作为高耗能器官，其正常功能高度依赖于持续的能量供应。葡萄糖是脑内主要的能量来源，通过葡萄糖转运体（GLUTs）进入细胞后，可进入糖酵解、磷酸戊糖途径等代谢通路。线粒体呼吸链则是活性氧（ROS）的主要产生部位。适量的ROS在神经可塑性和记忆等脑功能中具有重要作用，但其水平需要通过抗氧化系统精确调控，以平衡其信号功能与潜在的氧化损伤。

值得注意的是，中枢神经系统内不同细胞类型具有迥异的代谢特征。神经元更依赖于氧化磷酸化（OXPHOS）供能，而星形胶质细胞则表现出更强的糖酵解表型。星形胶质细胞糖酵解产生的大量乳酸可通过“星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭”被神经元利用，这一过程不仅提供能量，也参与长时程记忆的形成和突触可塑性。

在急性应激状态下，机体通过能量重新分配来优先保障生存相关功能。线粒体通过调节OXPHOS效率并激活 ancillary 代谢通路（如脂肪酸氧化）来适应这种能量需求的变化。然而，神经元在代谢上表现出独特的“刚性”——它们无法在神经元活动增强时有效上调糖酵解速率以补偿OXPHOS的受损。这种代谢灵活性缺失使得神经元对应激引起的线粒体功能紊乱特别易感。

线粒体与精神障碍

代谢功能障碍与精神障碍（包括PTSD）之间的关联已被广泛讨论。PTSD患者表现出更高的代谢综合征患病风险，其大脑特定区域（如前额叶皮层、海马）的葡萄糖吸收特征也发生改变，提示葡萄糖代谢紊乱与该疾病相关。

在机制探索中，线粒体成为主要候选者。临床前研究表明，暴露于天敌气味等应激源可诱发大鼠出现PTSD样行为，并伴随血液、前额叶皮层和海马中ROS水平升高，以及内侧前额叶皮层、海马和杏仁核凋亡增加。基因表达分析也发现，表现出PTSD样表型的动物其杏仁核中大量线粒体功能相关基因表达失调。

临床研究为此提供了佐证。对男性作战退伍军人的代谢组学分析显示，PTSD患者糖酵解速率增加，乳酸和丙酮酸水平升高而柠檬酸水平下降，提示有氧呼吸下调和无氧呼吸上调。对PTSD患者死后脑组织的基因表达分析也鉴定出大量与线粒体功能障碍、OXPHOS、柠檬酸循环和凋亡相关的基因失调。

脂质过氧化

脂质过氧化是活性氧（ROS）的一个主要来源，是多不饱和脂肪酸（PUFAs）在ROS作用下降解的过程。其产物如丙二醛（MDA）和4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE）不仅是毒性终产物，也是可测量的氧化应激生物标志物。

富含多不饱和脂质的线粒体内膜尤其易受脂质过氧化攻击。MDA和4-HNE可直接修饰线粒体内的蛋白质、脂质和DNA，破坏膜完整性，导致膜电位丧失和呼吸链功能受损，进而引起ATP产量下降。此外，线粒体是ROS的主要产生部位，其功能障碍会导致ROS生成增加，进一步损伤线粒体结构，形成氧化应激的恶性循环。在细胞更新慢或无更新的脑组织中，这种损害尤为突出。与应激反应和PTSD相关的脑区（如海马和前额叶皮层）对脂质过氧化表现出特定的易感性。

线粒体基因表达

线粒体DNA（mtDNA）编码着37个能量生产所必需的基因。线粒体DNA拷贝数（mtDNAcn）常被用作线粒体功能和细胞生物能量学的间接标志物。研究发现，男性作战退伍军人PTSD患者mtDNAcn减少，而女性服役人员PTSD患者则表现出高于对照组及其他组的mtDNAcn，提示可能存在性别特异性的线粒体对创伤的反应。此外，线粒体单核苷酸多态性（mtSNPs）分析发现，ATP合酶亚基8（MT-ATP8）和NADH脱氢酶亚基5（MT-ND5）的特定变异与PTSD风险增加相关。

临床前模型研究

对29项临床前研究的分析揭示了PTSD样动物模型中广泛的线粒体和代谢改变。

在大脑组织层面，研究发现应激后大鼠背缝核和星形胶质细胞中ATP水平降低。基因表达分析显示，易感动物（表现出PTSD样表型）ATP合成和呼吸电子运输相关基因上调，但直接测量线粒体呼吸时未发现ATP产量和基础呼吸的统计学差异。多项研究报道了不同脑区（如杏仁核、小脑、前额叶皮层）能量代谢物改变，丙酮酸脱氢酶（PDH）活性在下丘脑和小脑下调，导致代谢向无氧方向偏移，乳酸产生增加。前额叶皮层中肌酸水平降低，可能与认知缺陷相关。

呼吸链和氧化应激方面，结果较为复杂。部分研究发现OXPHOS复合体活性在杏仁核、海马等脑区上调，而另一些研究则观察到下调。这种差异可能与应激模型、测量方法和脑区特异性有关。但一致的是，几乎所有研究都报告了氧化应激增强，表现为ROS和脂质过氧化产物增加，同时抗氧化酶（如CAT、SOD、GPx）活性或表达降低。这种氧化还原平衡的破坏进而触发了神经炎症和凋亡过程，Caspase-3、-9等凋亡标志物表达上调。

在系统层面，PTSD样模型动物表现出急性体重、瘦体重和脂肪量减少，但长期随访后差异消失。空腹血糖水平的研究结果存在矛盾。骨骼肌中线粒体呼吸链复合体III和IV活性降低，血浆柠檬酸循环代谢物上调，但这些变化似乎与创伤暴露本身相关，而非特异于PTSD样表型。脂肪酸氧化相关基因CPT1B在杏仁核和血浆中过表达，肝脏中脂质过氧化产物增加，提示全身性代谢改变。

实验医学研究

对15项临床研究的分析涵盖了1108名PTSD患者、312名部分PTSD患者及对照组。

代谢物浓度改变方面，男性作战退伍军人PTSD患者脂肪酸（如二十碳烯酸、亚麻酸、二十二碳六烯酸）丰度降低，磷脂酰胆碱（PCs）水平下降，同时甘油三酯和磷脂酰乙醇胺（PE）水平升高，PC:PE比率失衡暗示膜完整性受损和氧化磷酸化改变。药物初治PTSD患者前扣带回皮层（ACC）N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平和杏仁核肌酸水平升高，反映了神经元代谢活动和能量需求的改变。

脂质过氧化与ROS方面，PTSD患者MDA和4-HNE水平升高。这些高细胞毒性醛类可通过激活炎症通路（如NF-κB）间接损害线粒体功能，并可能与PTSD患者中观察到的线粒体转运蛋白（TSPO）密度降低有关。

线粒体基因表达研究发现了与PTSD相关的mtDNA变异（MT-ATP8, MT-ND5），以及DNA修复基因（XRCC1, PARP1）的表达失调，这可能进一步加剧氧化应激相关的DNA损伤并耗竭代谢资源。但也有研究指出，线粒体生物合成相关基因TFB2M的上调与PTSD特定的症状（日间过度嗜睡）相关，而非疾病本身。

循环细胞游离线粒体DNA（ccf-mtDNA）水平在创伤暴露后的急性期可能升高，但在慢性PTSD男性退伍军人中，在控制年龄、糖尿病和抗抑郁药使用后，其水平低于非PTSD组，可能反映了疾病慢性期的线粒体损失。

治疗方向

针对PTSD中的线粒体功能障碍，研究探索了多种治疗可能性，其作用机制涵盖能量生产、ROS生成、线粒体生物合成、凋亡、炎症和神经类固醇生成等方面。

例如，利斯普利酮（risperidone）在应激再应激（SRS）模型中被证明可通过抑制线粒体复合物I活性来稳定线粒体功能，并发挥抗凋亡和抗炎作用。钠七叶皂苷（SA）和瘦素（leptin）则通过抑制星形胶质细胞中NLRP3炎症小体的激活来减少线粒体ROS，从而发挥保护作用。二甲双胍（metformin）作为预防性用药，可上调海马氧化应激相关基因表达，防止应激诱导的AMPK信号下调。白藜芦醇（resveratrol）通过激活SIRT1/PGC-1α通路，可能增强线粒体生物发生和应激抵抗。AC-5216作为一种TSPO的选择性配体，可通过刺激神经类固醇（如别孕烯醇酮）的产生，减轻HPA轴过度活化和神经炎症，同时可能通过改善线粒体效率来缓解氧化应激。

结论

临床前和实验医学研究的数据强有力地表明，线粒体和代谢过程参与了PTSD复杂的病理生理机制。尽管大多数研究揭示了PTSD与氧化应激及后续凋亡之间的关联，但关于线粒体呼吸链改变性质的矛盾结果提示其背后机制尚未完全阐明。一个重要的问题是，这些线粒体和代谢病理改变究竟是PTSD发展的风险因素，还是PTSD本身导致的结果。未来的研究需要区分这些可能性，以便识别和开发针对PTSD线粒体功能障碍的新疗法，无论是为了改善PTSD症状还是治疗其共病的躯体疾病。