迷走神经刺激治疗难治性类风湿关节炎：36个月长期安全性与疗效研究

　　本研究针对多药难治性类风湿关节炎(RA)患者，开展了一项为期36个月的迷走神经刺激(VNS)神经免疫调节疗法扩展研究。结果显示，64%的患者达到临床疾病活动指数(CDAI)最小临床重要差异，中位CDAI改善达-17.8，且无严重设备相关不良事件，证实了VNS长期治疗的安全性与持久疗效。

　　

在类风湿关节炎(RA)治疗领域，尽管生物制剂和靶向合成疾病改善抗风湿药物(b/tsDMARDs)不断推陈出新，但仍有相当比例患者面临治疗困境。这些多药难治性RA患者平均经历过4.8种不同药物治疗失败，其中64%曾对tsDMARD无应答，成为临床治疗的难点。传统药物虽能靶向特定炎症通路，但RA发病机制的异质性导致部分患者始终无法达到疾病缓解或低疾病活动度的治疗目标。

正是在这一背景下，研究者将目光投向了人体内在的神经免疫调节机制。迷走神经作为连接大脑与免疫系统的重要通道，其介导的"炎症反射"能够感知炎症信号并通过胆碱能抗炎通路反射性抑制全身炎症反应。动物实验表明，电刺激迷走神经可显著改善关节炎模型症状，这为RA治疗提供了全新思路。SetPoint Medical公司开发的微型神经免疫调节设备，通过靶向刺激颈迷走神经，有望为多药难治性RA患者带来突破性治疗选择。

本研究延续了此前为期3个月的首个人体试验，对14名难治性RA患者进行长达36个月的扩展随访，旨在评估迷走神经靶向神经免疫调节治疗的长期安全性和疗效持久性。这些患者均曾对至少两种不同作用机制的b/tsDMARDs治疗失败，平均病程达14.3年，基线时71%处于高疾病活动状态。

关键技术方法包括：采用植入式微型神经刺激器进行颈迷走神经电刺激，参数设置为2.5mA电流、10Hz频率、250μs脉冲宽度；通过无线充电系统和iPad应用进行设备管理；评估指标包括临床疾病活动指数(CDAI)、疾病活动评分28-CRP(DAS28-CRP)和不良事件监测；允许患者在研究中根据病情需要联合使用b/tsDMARDs辅助治疗。

疗效结果

通过36个月随访发现，患者CDAI评分从基线36.8改善至15.0，中位改善幅度达-17.8。64%(7/11)完成研究的患者达到或超过CDAI最小临床重要差异(MCID)，其中2例仅依靠每日迷走神经刺激治疗，5例联合使用了b/tsDMARDs辅助治疗。疾病活动状态分析显示，低疾病活动患者比例从治疗初期的7%升至46%，而高疾病活动患者比例从71%降至36%。特别值得注意的是，3例患者通过联合使用此前无效的作用机制b/tsDMARDs，成功降低或维持了疾病活动度。

安全性结果

长期安全性数据显示，36个月随访期间未出现与设备相关的严重不良事件、感染、心脏事件或需要手术修订的情况。仅1例患者报告了两项预期的设备相关不良事件（轻度咽喉痛和中度植入部位疼痛），均呈自限性且完全缓解。3例严重不良事件（肺炎、肺鳞癌、大颗粒淋巴细胞白血病）均经评估与设备和刺激无关。设备性能稳定，无患者需要设备取出或手术修订。

研究结论表明，迷走神经靶向神经免疫调节为多药难治性RA提供了全新的非药物治疗选择。36个月长期数据证实，该疗法不仅安全耐受，更能带来持续临床获益，且与现有DMARDs联合使用无重叠安全性问题。其作用机制通过激活胆碱能抗炎通路，降低肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等促炎细胞因子水平，从神经免疫界面调控炎症反应，为传统免疫抑制治疗提供了重要补充。

这项首创性长期研究虽然存在样本量小等局限性，但为迷走神经刺激在RA治疗领域的应用提供了重要循证依据。其成功实施为后续更大规模随机对照试验RESET-RA研究奠定了基础，有望推动这种设备疗法获得FDA批准，最终为难治性RA患者带来新的希望。神经免疫调节疗法的出现，标志着RA治疗正从单纯药物干预向多模态治疗模式转变，为自身免疫疾病管理开辟了新途径。