瑞典丙型肝炎病毒感染者治疗覆盖率研究（1990-2022年）：迈向WHO消除目标的进展评估

　　本综述基于瑞典全国性登记数据，系统评估了该国在实现世界卫生组织（WHO）丙型肝炎病毒（HCV）消除目标方面的进展。研究显示，截至2023年，瑞典已实现≥80%的HCV治疗覆盖率，并成功将诊断至治疗的中位时间缩短至数月。文章深入分析了影响治疗覆盖率的相关因素，特别关注注射吸毒人群（PWID）等关键群体，为全球HCV消除策略提供了重要实证依据。

　　

Abstract

Background

世界卫生组织（WHO）制定的丙型肝炎病毒（HCV）消除目标包括到2030年实现≥80%的治疗覆盖率。本研究旨在通过评估瑞典全国HCV治疗覆盖率并识别相关因素，来评判该国在消除道路上的进展。

Objectives

本研究旨在评估瑞典迈向消除目标的进展，通过估算国家HCV治疗覆盖率并识别相关影响因素。

Methods

这项全国性的登记研究纳入了1990年至2022年间在瑞典通报的所有HCV感染者。治疗覆盖率定义为截至2023年底，在瑞典处方药登记册（SPDR）中记录有至少一次HCV治疗药物配发。由于SPDR始于2005年，因此特别分析了2005年至2022年间通报个体的治疗覆盖率。同时，按年度分析了从通报到治疗的中位时间。

Results

在纳入的29,815名个体中，24,007人（81%）已开始治疗。在2005-2022年通报的个体中，截至2022年的治疗覆盖率为81%（13,155/16,241），截至2023年为85%（13,548/15,930）。与较低治疗覆盖率相关的因素包括：苯丙胺使用诊断（调整后比值比aOR 0.71；95%置信区间0.60–0.83）、阿片类药物使用诊断（aOR 0.71；0.60–0.84）、苯丙胺/阿片类药物联合使用诊断（aOR 0.75；0.62–0.91）、其他药物使用诊断（aOR 0.70；0.60–0.81）、乙型肝炎病毒（HBV）合并感染（aOR 0.54；0.39–0.76）、男性（aOR 0.73；0.67–0.81）以及受教育年限≤9年（aOR 0.81；0.70–0.94）。年龄≥60岁的个体治疗几率更高（aOR 1.26；1.10–1.44）。在2022年通报的个体中，从诊断到治疗的中位时间为2.8个月（IQR 1.7–5.6）。

Conclusions

瑞典已达到WHO治疗目标，治疗覆盖率≥80%。近年来，从诊断到治疗的中位时间已缩短至数月。需要持续努力以维持这一进展，特别是在HCV发病率仍然很高的注射吸毒人群（PWID）中。

Introduction

HCV感染可导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）。全球有5000万人感染HCV，该病毒每年导致24万人死亡。自2014年起，高效的直接抗病毒药物（DAA）疗法问世，其治愈率>95%，口服给药，副作用小，疗程为8-12周。在瑞典，DAA治疗最初因药物成本高而根据纤维化程度受限，但自2018年起已无限制且对所有患者免费提供。2014年之前，HCV采用基于干扰素（IFN）的方案治疗，需要长达48周的皮下注射，副作用显著，治愈率仅约50%。

HCV新的主要传播途径是注射吸毒，2021年全球注射吸毒者（PWID）中慢性HCV患病率约为50%。此前，注射吸毒是许多国家（包括瑞典）指南中IFN治疗的相对禁忌症，导致PWID治疗覆盖率低。如今，PWID被优先考虑治疗，这不仅是为了预防HCV并发症，也是为了减少传播。

WHO设定了到2030年消除HCV的目标，要求在被诊断个体中实现≥80%的治疗覆盖率，并维持两年。2022年，全球治疗覆盖率较低，约为20%，且地区差异很大。2019年，瑞典估计有24,900例确诊感染，其中20%（4800例）启动了治疗。

近年来，瑞典为改善治疗覆盖率和预防新感染做出了巨大努力：针具交换项目（NSP）扩大，增加了现场HCV治疗的可及性；与成瘾诊所、临时住房和监狱合作建立了外展计划；国家指南纳入了急性HCV感染的治疗。

自2019年以来，瑞典未再进行国家治疗覆盖率研究，国际上相关报告也较少。本研究纳入了瑞典所有曾诊断出的HCV感染者，旨在评估瑞典近期在治疗覆盖率方面实现WHO消除目标的进展，并评估相关因素。

Materials and methods

Data sources

这是一项基于国家登记数据的观察性队列研究。瑞典所有居民都有唯一的个人识别码（PIN），这使得跨国家登记册的数据链接成为可能。

瑞典公共卫生局维护着HCV和HBV国家登记册（SmiNet），实验室和临床医生必须报告。从1990年到2019年，HCV通报主要基于抗-HCV或HCV RNA/Ag（现症感染和已清除感染），而自2020年起，仅报告HCV RNA/Ag阳性病例。HBV通报基于HBsAg或HBV DNA阳性，并根据抗-HBc IgM/IgG定义为急性或慢性。

瑞典统计局的人口登记册包含居住地、出生国、教育程度、移民和死亡数据。SmiNet和人口登记册的数据更新至2022年，而其他国家登记册的数据更新至2023年。

国家卫生与福利委员会的国家患者登记册（NPR）包含所有住院和专科门诊的日期和诊断。死因登记册保存死亡原因和日期信息。诊断根据WHO国际疾病分类（ICD）-10进行编码。瑞典处方药登记册（SPDR）始于2005年7月1日，提供瑞典药房配发的所有处方药数据，按解剖学治疗学化学（ATC）分类法分类。

国家质量登记册InfCare Hepatitis成立于2008年，包含HCV或HBV感染患者的国家数据。其对DAA治疗的覆盖率很高（95%），但IFN治疗的数据有限。因此，本研究仅使用该登记册的DAA治疗数据。

Study population

研究人群包括1990年至2022年间通报的所有HCV感染者。排除了在SPDR开始（2005年7月1日）之前死亡或移民的个体。由于2005年之前的治疗未被SPDR记录，主要分析纳入了2005年至2022年间通报的亚组。

在1990年至2019年间，HCV通报主要基于抗-HCV阳性，未指明是否为现症感染（HCV RNA/Ag）。为估算适合治疗的现症HCV感染人群，考虑了自发性病毒清除，采用了基于已发表清除率（男性24%，女性34%）的性别特异性加权。已治疗个体权重为1，反映确诊的现症感染。对于2020年之前通报的未治疗男性和女性，使用了特定的重要性权重公式（男性0.52，女性0.30），以反映其存在现症感染的可能性。

自2020年起，HCV通报基于HCV RNA/Ag，构成现症感染，这些感染权重为1。

Outcomes

主要结局是截至2023年底的HCV治疗覆盖率，定义为在SPDR（2005年7月1日至2023年）中有HCV治疗药物（IFN或DAA）配发记录，或在InfCare登记册中于2023年底前有DAA治疗记录。次要结局包括：（1）2005-2023年每年年底的HCV治疗覆盖率；（2）2005-2022年各通报年份从通报到HCV治疗的中位时间；（3）2005-2022年通报个体中与截至2023年底HCV治疗覆盖率相关的因素。基于IFN的治疗定义为同时配发IFN和利巴韦林，因为单独使用IFN可能用于其他适应症。接受IFN治疗后又接受DAA治疗的个体被认为未通过IFN治愈，DAA被定义为首次有效治疗。

Exposure variables

变量包括截至2023年底的年龄、性别、出生国、HIV或HBV合并感染、酒精相关诊断。HBV感染定义为在瑞典公共卫生局登记的慢性病例。HIV诊断和酒精相关诊断数据来自NPR。药物使用诊断分为苯丙胺相关、阿片类相关、苯丙胺/阿片类联合使用或其他药物使用。阿片类激动剂治疗（OAT）定义为2005年至2023年间任何时间点在SPDR中有OAT配发记录，包括美沙酮、丁丙诺啡、丁丙诺啡复方制剂和左美沙酮。仅美沙酮口服液定义为OAT，因为片剂和注射剂可能反映疼痛治疗而非OAT。

Statistical analysis

个体从HCV通报开始随访，直至开始HCV治疗、移民、死亡或2023年12月31日（以先发生者为准）。截至2023年底的治疗覆盖率计算为：有HCV治疗配发的个体数量，除以在该日期仍居住在瑞典的、经过性别特异性加权的研究人群数量。同样，计算每年的治疗覆盖率。对具有苯丙胺或阿片类诊断的个体进行了亚组分析。在2005年至2022年间通报的个体中，按通报年份分析了从HCV通报到治疗开始的中位时间和四分位距（IQR）。

使用逻辑回归评估2005-2022年通报个体中与截至2023年底HCV治疗覆盖率相关的因素。呈现了比值比（OR）和95%置信区间（CI）。单变量分析包括临床相关变量。所有变量均纳入多变量模型，计算调整后OR（aOR）。

在治疗开始后超过30天才通报的个体（n = 39）被纳入总体治疗覆盖率分析，但从逻辑回归和中位时间分析中排除。对于在治疗开始后30天内通报的个体（n = 42），在时间分析中将通报日期重编码为治疗开始日期。

Results

1990年至2022年间，公共卫生局共登记了66,485名有PIN可链接其他登记册的HCV通报个体。排除了在2005年7月SPDR开始前死亡（n = 5948）或移民（n = 4221）的个体。经过性别特异性加权以考虑自发性病毒清除后，研究人群包括41,249名存在现症HCV感染且适合治疗的个体。随访期间，9399人死亡，2035人移民，导致截至2023年底仍有29,815人居住在瑞典。其中，15,930例（53%）为2005-2022年通报。

2005-2022年通报且截至2023年底仍居住在瑞典的个体特征如下：平均年龄49.1岁，63%为男性，78%出生于北欧国家。34%有酒精相关诊断，53%有药物使用诊断，13%接受过OAT。3%存在HBV/HIV合并感染。

Treatment uptake

在2005-2022年通报且截至2023年底仍居住在瑞典的个体中，85%（13,548/15,930）已开始治疗。除HBV合并感染者（76%）外，其他各亚组的治疗覆盖率均超过80%。截至2022年底，81%（13,155/16,241）已开始治疗。因此，治疗覆盖率连续两年保持在80%以上，符合WHO治疗目标。

在1990-2022年通报且截至2023年底仍居住在瑞典的29,815名个体中，81%（n = 24,007）已接受HCV治疗。治疗覆盖率从2005年的2%上升到2014年（DAA首次可用于晚期肝纤维化患者）的19%，2018年（引入无限制DAA准入）的54%，并在2023年达到81%。在苯丙胺使用者中，覆盖率最初较低（2005年0.8%，2014年11%），但增加到2018年的43%和2023年的82%。阿片类使用者中也观察到类似模式。

在1990-2022年通报且截至2023年底仍居住在瑞典的29,815名个体中，5808人（19%）未治疗。其中大多数是在2005年之前诊断的，早于SPDR引入治疗数据。在2005-2022年通报且截至2023年底仍居住在瑞典的个体中，2382人（15%）未治疗。

Factors associated with treatment uptake

单变量分析显示，与较低治疗覆盖率显著相关的因素有：男性（OR 0.70）；受教育年限≤9年（OR 0.66）或10-12年（OR 0.84，与>12年相比）；苯丙胺使用诊断（OR 0.65）、阿片类使用诊断（OR 0.62）、苯丙胺/阿片类联合使用诊断（OR 0.66）或其他药物使用诊断（OR 0.65，与无药物使用诊断相比）；HBV合并感染（OR 0.55）；以及接受OAT（OR 0.77）。年龄≥60岁个体治疗几率更高（OR 1.57）。多变量分析中，除10-12年教育水平和OAT外，所有因素仍保持显著相关性。

Time from diagnosis to treatment initiation

从HCV通报到治疗的中位时间从2005年通报个体（70%接受治疗）的136个月（IQR 41–164）下降到2014年通报个体（79%接受治疗）的49个月。到2018年，中位时间进一步缩短至8个月（84%接受治疗）。在2022年通报的个体中，中位治疗时间为2.8个月（IQR 1.7–5.6），79%已接受治疗。

Discussion

研究结果表明，瑞典已达到WHO消除目标，即≥80%的确诊HCV感染者启动治疗，并维持两年。瑞典所有曾通报的HCV感染者治疗覆盖率达81%。在2005-2022年通报的个体中，2022年和2023年的治疗覆盖率分别为81%和85%。从诊断到治疗启动的时间已成功从超过130个月缩短至近几年的数月。

高治疗覆盖率反映了瑞典当前战略的成功：向所有HCV感染者提供无限制且免费的治疗，并有国家政府对卫生区域的报销支持。全科医生识别患者并转诊至专科治疗的模式可能贡献了大部分治疗。然而，针对高流行环境（如监狱、成瘾诊所、无家可归者收容所）的外展项目，以及增加NSP现场HCV治疗的可及性，也可能做出了重要贡献。此外，自2016年起，瑞典地区传染病控制单位启动了加强关怀链接的国家努力，通过寄信方式追踪和重新联系失访的确诊个体。

尽管PWID的治疗覆盖率最初较低，但2023年苯丙胺和阿片类使用者中≥80%的覆盖率令人鼓舞。然而，回归分析显示，所有药物使用诊断组的治疗几率均显著较低。先前研究报道，尽管斯德哥尔摩某NSP的PWID治疗覆盖率随时间增加，但HCV发病率并未显著下降。这可能与该群体最初的高HCV患病率（2017年病毒血症感染率为60%）以及传播风险最高者可能尚未接受治疗有关。这表明，需要优先治疗有活跃吸毒和持续风险行为的PWID。

年龄≥60岁个体治疗覆盖率最高。考虑到老年HCV人群肝相关并发症风险更高，该群体高治疗覆盖率很重要。然而，为减少病毒传播和新发感染，在风险行为最高的年轻个体中实现高治疗覆盖率同样重要。男性治疗几率低于女性，这与之前一些研究结果相反。但2023年男性和女性的治疗覆盖率均超过80%。

HBV合并感染是唯一治疗覆盖率低于80%的特征。尽管合并感染者肝相关并发症风险更高，但其治疗几率较低。原因可能包括更突出的风险行为和更少的医疗可及性，或管理更复杂（如DAA治疗期间HBV再激活风险），但在瑞典，治疗主要由传染病专家处理，合并使用核苷（酸）类似物通常不构成障碍。教育水平较低者治疗覆盖率较低，强调了在所有社会经济群体中提供平等治疗机会的必要性。

关于OAT与HCV治疗覆盖率正相关的研究结果在本研究中未出现，可能与瑞典部分地区OAT通过申请单开具而未录入SPDR有关。

冰岛、挪威和埃及等国的经验也表明，通过国家层面的努力可以实现WHO治疗目标。但全球许多国家仍远未达标。

模型研究表明瑞典将达到WHO降低65%死亡率的目标，且每年新通报病例数在下降。但实现WHO降低新感染目标预计仍有挑战。斯德哥尔摩某NSP在2020-2021年估计的PWID年新感染率（14/100）远高于2030年目标（≤2/100）。NSP和OAT可降低新HCV感染风险。瑞典所有地区现已设立NSP，并达到了WHO每名PWID每年>300支针具的分发目标。OAT覆盖率近年有所增加但仍相对较低。为达到WHO发病率目标，需要进一步实施减少伤害服务，包括重复筛查和现场治疗。本研究还提示可能存在公平性问题，PWID、教育水平较低者以及HBV合并感染者的治疗几率较低，强调需要为所有人提供平等的护理和治疗。

研究优势与局限性

本研究的主要优势在于纳入了自1990年以来所有通报的HCV感染者，并与前瞻性收集、高覆盖率的国家登记数据链接，能够稳健评估国家近期实现WHO消除治疗目标的进展。局限性包括：1. SPDR始于2005年，此前的IFN治疗可能未被捕获，可能低估总治疗覆盖率，但WHO目标已实现，且早期IFN治疗对流行影响可能有限；2. 未评估持续病毒学应答（SVR），但瑞典DAA治疗的SVR率报告很高（95%）；3. 未考虑再感染；4. 2020年前的通报未区分病毒血症感染，使用性别特异性加权可能引入不确定性；5. 仅能评估有PIN的个体，但瑞典大多数HCV感染者本土出生，拥有PIN。

展望

估计2023年瑞典仍有约6000名未治疗的HCV感染者，需要进一步策略和努力提高治疗覆盖率。监狱、NSP和OAT诊所的高流行率凸显了在这些场所扩大治疗的重要性。治疗覆盖率只是HCV关怀级联中的一环。其他关键步骤包括识别未确诊病例（包括原发感染、治疗后再感染和自发清除后感染）、链接至关怀、以及HCC监测。尽管瑞典大部分病例已确诊，但2019年估计仍有约16%未确诊，强调需要加强对难以触及的高危人群的筛查。再感染仍是关切点，特别是在PWID中，NSP对于治疗即预防策略至关重要。

结论

本研究表明瑞典已达到WHO治疗目标，≥80%的确诊个体得到治疗。近年来，大多数患者在诊断后数月内开始治疗。需要持续努力以维持和扩大治疗覆盖率，特别是在PWID中。

Ethics statement

这项大型登记研究经斯德哥尔摩伦理审查委员会批准，无需研究对象知情同意。研究人员仅能访问假名化登记数据。

Data availability statement

数据获取受限，需经国家登记册持有者许可后方可从作者处获取。