N-取代吲哚基-二嗪类衍生物作为强效黄嘌呤氧化酶抑制剂的研发与评价

　　本文系统研究了N-取代吲哚基-二嗪类衍生物作为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂的构效关系。通过引入吡啶嗪、嘧啶和吡嗪三种二嗪环，发现吡啶嗪衍生物（如化合物13i，IC50=0.20?μM）活性最优，其独特氮原子位置可形成额外氢键（与Thr1010）。体内实验证实13i（10?mg/kg口服）显著降低血清尿酸水平，为高尿酸血症和痛风治疗提供了新型先导化合物。

　　

Highlight

化学合成

设计化合物的合成路线如方案1所示。简言之，以6-氯吡啶嗪-3-羧酸甲酯（1）、5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯（2）和2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（9）为起始原料，与5-吲哚硼酸通过Suzuki偶联反应得到3、4和10。随后使用氯磺酰异氰酸酯在吲哚环3位引入氰基取代基，得到5、6和11。最后通过亲核取代反应引入不同脂溶性侧链，经水解得到目标羧酸类化合物7a-g、8a-g和12a-g。所有目标化合物均通过核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱确认结构。

结论

为进一步探索N-取代吲哚基-杂环骨架作为XO抑制剂的结构潜力，本研究合成并评价了包含吡啶嗪、吡嗪和嘧啶结构的三个系列衍生物。在31个合成目标化合物中，27个表现出显著体外XO抑制活性（IC₅₀=0.20-3.21?μM）。值得注意的是，吡啶嗪衍生物展现出最优效力，其中环戊基取代的化合物13i被确定为混合型抑制剂，其卓越的体外活性和体内降尿酸作用使其成为值得进一步开发的先导化合物。

实验方案

所有化学试剂和溶剂均为商业采购，除非另有说明均直接使用无需纯化。反应进程通过薄层色谱（TLC）在254nm和365nm紫外光下监测。熔点使用RY-1G仪器测定。所有目标化合物经HPLC分析纯度＞95%。核磁共振氢谱和碳谱在Bruker 400MHz谱仪上采集，化学位移以ppm为单位报告。