综述：RNA修饰在癌症中：从生物学见解到治疗靶点

　　本综述系统阐述了抗生素耐药性背景下新型抗菌剂的研发进展。研究团队基于天然产物吩嗪（phenazine）骨架，设计合成了一系列吩嗪磺胺（PSA）衍生物，并重点评价了先导化合物7i对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等的抗菌、抗生物被膜活性及其与万古霉素（vancomycin）的协同作用，为开发克服耐药性的新型抗菌药物提供了有前景的候选分子。

　　

引言

抗生素耐药性病原体的日益增多是本世纪面临的重大挑战之一。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的报告，每年有超过200万例抗生素耐药性感染病例，导致超过3.5万人死亡。尽管通过现有抗生素的化学修饰、高通量筛选、组学技术以及从头合成等策略有望发现新型抗菌剂，但自然界仍然是抗菌化合物的重要来源。吩嗪是一类具有抗菌特性的二苯并稠合吡嗪类分子，是多种细菌产生的次级代谢产物。其作用机制包括产生自由基、干扰电子传递、改变RNA和蛋白质生物合成以及螯合金属离子等。本研究以9-氯吩嗪羧酸（1a）和沙芬酸（2）为先导分子，设计合成了一系列新型吩嗪磺胺（PSA）衍生物，旨在评估其对抗临床相关革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性。

化学合成

以9-氯吩嗪羧酸（1a）和沙芬酸（2）为起始原料，通过其羧基与不同磺胺类替代物进行衍生化，构建了目标化合物库。所有新化合物的结构均经过核磁共振氢谱（¹H NMR）、碳谱（¹³C NMR）和高分辨质谱（HRMS）的确证。

抗菌活性评价

初步抗菌筛选发现多个化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）和淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）具有良好的活性。其中，化合物7i对MRSA和表皮葡萄球菌显示出低微摩尔级别的抗菌活性。化合物7k和7p则对淋病奈瑟菌临床分离株表现出抗菌效果。

协同抗菌与抗耐药性研究

进一步研究表明，化合物7i与利奈唑胺（linezolid）和万古霉素（vancomycin）联用，对金黄色葡萄球菌（S. aureus）具有相加抗菌作用。值得注意的是，7i能增强万古霉素对耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）分离株的抗菌效力，表明其具有逆转细菌耐药性的潜力。

抗生物被膜活性与机制初探

化合物7i对金黄色葡萄球菌JE2菌株的生物被膜形成具有强大的抑制作用。机制研究表明，其作用与抑制关键调控基因（agrA和saeR）以及损害毒力相关外蛋白分泌有关。

安全性评价

化合物7i表现出良好的安全性特征：对哺乳动物细胞无细胞毒性，无溶血作用和致突变作用。先导分子在简单的体内模型中也显示出良好的活性。

结论

本研究成功合成了一系列新型吩嗪磺胺（PSA）衍生物，并筛选出具有强效抗MRSA活性的先导化合物7i。该化合物不仅能有效抗菌、抗生物被膜，还能与现有抗生素协同增效并部分逆转细菌耐药性，同时具备良好的安全性。这些数据共同表明，吩嗪磺胺是开发新型抗菌剂的一个有前景的骨架，为应对日益严峻的抗生素耐药性问题提供了新的候选策略。