邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯通过抑制PI3K/Akt/FoxO1通路诱导β细胞去分化破坏葡萄糖稳态的机制研究

《Toxicology》：Di‐(2‐ethylhexyl) phthalate exposure disrupts glucose homeostasis through inhibition of PI3K/Akt/FoxO1 pathway triggering β-cell dedifferentiation in male rats

　　本研究揭示了环境内分泌干扰物DEHP通过抑制PI3K/Akt/FoxO1信号通路诱导胰腺β细胞去分化，进而破坏葡萄糖稳态的新机制。通过体内外实验证实，DEHP及其代谢物MEHP可导致胰岛素抵抗和葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）受损，而PI3K激动剂干预可逆转该效应，为环境污染物致糖尿病风险提供了重要理论依据。

　　

Highlight

DEHP暴露损害SD大鼠的葡萄糖稳态

实验结果显示，在整个研究期间，DEHP暴露组与对照组之间的体重或食物摄入量没有统计学上的显著差异（图1A，B）。然而，高剂量DEHP组（H-DEHP）的血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平升高（图S2）。治疗6周后，高剂量DEHP组的空腹血糖水平显著高于对照组（图1C）。高剂量DEHP组具有更大的葡萄糖曲线下面积（AUC）和持续升高的血糖水平。

讨论

由于DEHP在工业和消费品中的广泛使用，包括聚氯乙烯（PVC）塑料、医疗器械和个人护理用品，人类暴露于DEHP的情况十分普遍。鉴于其普遍存在的环境暴露，对DEHP相关健康风险的担忧仍然很重要。流行病学和实验动物研究一致表明，DEHP暴露可能对葡萄糖代谢产生不利影响。

结论

总之，我们的研究通过体内实验证明，暴露于DEHP可能诱导雄性斯普拉格-杜勒（SD）大鼠的胰腺β细胞去分化，导致胰岛素抵抗和葡萄糖代谢受损。机制分析表明，这一过程是通过抑制PI3K/Akt/FoxO1信号通路介导的。进一步的体外实验证实，MEHP通过抑制PI3K/Akt通路，促进FoxO1的核转位，从而破坏葡萄糖稳态。