间歇性铅暴露对古人类大脑演化的影响：从化石牙齿到脑类器官的基因-环境互作证据

《SCIENCE ADVANCES》：Impact of intermittent lead exposure on hominid brain evolution

　　本研究通过分析200万年来古人类化石牙齿中的铅暴露痕迹，结合现代基因编辑与脑类器官技术，首次揭示铅暴露通过影响神经发育关键基因NOVA1和FOXP2的表达，可能塑造了现代人类的社交与语言能力演化。研究颠覆了铅暴露仅为现代现象的传统认知，为理解环境毒素在人类进化中的作用提供了全新视角。

　　

在人类演化长河中，究竟是什么力量塑造了我们独特的大脑结构和社会行为？传统观点认为铅暴露是工业革命后的现代现象，但最新研究通过对化石牙齿的精密分析发现，铅暴露其实贯穿了整个人类演化史。这项发表于《SCIENCE ADVANCES》的研究揭示了环境毒素如何与关键基因相互作用，可能影响了现代人类社交能力的形成。

研究人员面临两个关键科学问题：一是铅暴露是否真的如传统认知那样仅限于现代工业社会；二是如果古代人类确实长期暴露于铅环境中，这种暴露是否会对神经发育产生功能性影响。为了回答这些问题，一个国际研究团队开展了跨学科合作，结合考古学、地质化学和现代分子生物学技术。

研究团队运用激光剥蚀电感耦合等离子体质谱(LA-ICP-MS)技术分析了来自亚洲、非洲和欧洲的51个化石样本，包括南方古猿、傍人、早期人属、巨猿、猩猩属、尼安德特人和智人等物种。同时，他们利用基因编辑技术构建了携带古老型NOVA1基因变体(NOVA1^ar/ar)和现代型NOVA1基因变体(NOVA1^hu/hu)的脑类器官模型，通过转录组学、蛋白质组学和单细胞测序技术探究铅暴露的分子机制。

铅暴露在灵长类演化中的痕迹通过化石牙齿追踪

研究人员发现，73%的化石样本显示出明显的间歇性铅暴露信号，其中古人类样本（南方古猿、傍人和人属）的比例达到71%。最古老的样本——估计来自早更新世（约180万年前）和中更新世（约100万年前）的巨猿牙齿，显示出重复的铅暴露事件，期间夹杂着铅吸收可忽略不计的时期。来自中国六个洞穴地点的猩猩属、巨猿和智人化石样本时间跨度从早更新世（约180万年前）到晚更新世（约10万年前）。

为了区分生物成因信号和成岩作用的影响，研究人员测量了铀的分布模式。结果显示铀的分布与观察到的铅条带不匹配，通常遵循更扩散的模式，在釉质和牙本质组织中存在局部"热点"区域，这是典型的扩散模式。此外，铅也可能从内部生理储存库释放，一旦铅被吸收到体内，主要储存在骨骼隔室中，并在骨重塑增强期间释放。

现代人类在人为铅暴露高峰期的铅模式

为了比较灭绝古人类牙齿中观察到的铅富集模式与现代后工业时代样本，研究人员分析了来自美国参与者的现代人类牙齿，这些参与者出生于1940年代至1970年代，当时来自工业源（如含铅汽车燃料和含铅涂料）的环境铅暴露普遍且持续。分析显示，现代牙齿中的铅条带模式与化石样本中观察到的相似，条带在牙冠内更普遍，向牙根方向变窄且强度降低。

铅对人类神经发育的影响

在人类神经祖细胞中，铅暴露会改变基因表达，主要影响NOVA1调控的剪接网络，影响细胞增殖、神经元分化和轴突导向通路。考虑到铅在自然界中广泛存在，在人类中引起认知改变，并在考古样本中检测到铅，且NOVA1是铅诱导选择性剪接的主要调控因子，研究人员测量了铅在携带现代型或古老型人类NOVA1基因的脑类器官中的分子和细胞影响。

RNA测序鉴定铅暴露引起的基因表达变化

批量RNA测序分析显示，在未处理条件下，NOVA1^hu/hu与NOVA1^ar/ar比较时，数百个基因发生改变。功能富集分析显示，这些基因与细胞运动、神经发育、神经发生、神经分化和突触化学信号传导相关。铅暴露后，两种NOVA1变体的类器官都显示出与神经系统调节、神经发育和突触等相关通路的基因表达改变。

单细胞RNA测序揭示细胞对铅暴露的特异性反应

通过单细胞RNA测序，研究人员在皮质类器官中识别出八个不同的细胞簇。铅暴露导致细胞群比例发生变化，特别是在NOVA1^ar/ar类器官中，铅暴露改变了与突触调节、神经元投射和大脑发育相关通路基因的表达。值得注意的是，FOXP2基因的表达在铅暴露下发生有意义的变化，在NOVA1^ar/ar类器官中，10μM铅暴露下FOXP2表达最初降低，但在30μM铅暴露后增加。

单细胞蛋白质组学洞察铅暴露诱导的神经紊乱

单细胞蛋白质组学分析揭示了铅暴露对神经发育、丘脑皮质连接及其与神经发育障碍联系的证据。在10μM铅暴露下，关键通路如Rho GTPase信号传导和神经系统发育受到影响。生物功能分析显示与神经系统发育、轴突导向和Roundabout(ROBO)受体信号传导相关的通路受到干扰。

丘脑类器官显示铅暴露导致FOXP2失调

考虑到在NOVA1^ar/ar皮质类器官中观察到的FOXP2表达减少，以及通过单细胞蛋白质组学鉴定的ROBO家族改变，研究人员将分析扩展到丘脑类器官。结果显示，FOXP2在NOVA1^ar/ar丘脑类器官中过表达，当暴露于10μM铅时，FOXP2表达增加。这种效应与皮质类器官中呈现的效果形成对比。

研究还发现，铅暴露改变了NOVA1^hu/hu和NOVA1^ar/ar类器官中的剪接模式，这些基因与关键神经学基因（包括NOVA1、FOXP2、POU3F2和GRID2）显示出相互作用和连接性。

研究结论与意义

这项研究通过多学科方法揭示了铅暴露在人类演化中的重要作用。化石证据表明铅暴露并非现代特有现象，而是贯穿了整个灵长类演化史。分子机制研究显示，铅暴露通过影响NOVA1和FOXP2等关键基因的表达和功能，可能塑造了现代人类的神经发育路径，特别是与语言和社交能力相关的神经回路。

值得注意的是，古老型NOVA1变体在铅暴露下无法有效缓冲神经元应激，而现代人类变体则提供了相对保护。这一发现支持了铅暴露可能通过影响神经社交通路（如群体层面的社会凝聚力），为现代人类相对于尼安德特人提供了相对生存优势的假说。

FOXP2作为语言和言语发育的关键基因，其表达在铅暴露下的变化为理解环境毒物如何影响神经发育提供了新的视角。NOVA1与FOXP2之间的相互作用网络可能代表了人类认知功能遗传和环境基础的新研究方向。

尽管脑类器官模型存在局限性，但本研究为理解基因-环境相互作用在人类演化中的角色提供了重要证据。未来研究需要整合补充模型和动物模型中的体内发声研究，以弥合体外系统与整个生物体复杂性之间的差距。

这项研究不仅拓宽了我们对人类大脑演化机制的理解，也为现代社会中环境毒素对神经发育的影响提供了演化视角，强调了我们与环境的复杂互动如何塑造了人类独特的认知能力。