长期空气污染暴露对年龄无关的海马体纵向萎缩的因果效应：一项孟德尔随机化研究

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Causal effects of long-term air pollution exposure on age-independent longitudinal hippocampal atrophy: A Mendelian randomization study

　　慢性空气污染物暴露对海马体体积的因果影响：基于孟德尔随机化的纵向研究

　　空气污染对中枢神经系统的影响早已被科学界广泛关注，尤其在与神经退行性疾病相关的病理机制中，海马体的体积变化被证明是一个重要的生物标志物。海马体作为大脑中高度可塑性的区域，不仅参与学习和记忆过程，还在情绪调节和认知功能中发挥关键作用。近年来，研究者们逐渐认识到，空气污染可能通过多种复杂机制影响海马体的结构和功能，从而增加神经退行性疾病的风险。本研究旨在利用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，探索长期暴露于空气污染物对海马体体积变化的潜在因果效应，以期为理解空气污染与神经退行性疾病的关联提供新的视角。

### 研究背景与意义

空气污染已成为全球范围内非传染性疾病的主要环境风险因素之一。据估计，全球约90%的人口生活在空气质量超过推荐标准的地区，而空气污染物，如颗粒物（PM）、二氧化氮（NO?）和氮氧化物（NO?）等，是环境监测中最为常见的指标。这些污染物不仅与呼吸系统和心血管系统的疾病密切相关，还被广泛认为是导致神经精神疾病（如抑郁症、认知功能下降和神经退行性疾病）的重要诱因。因此，明确空气污染对海马体体积变化的具体影响，对于评估其对神经退行性疾病的风险具有重要意义。

海马体的体积变化与神经退行性疾病的进展密切相关，尤其在阿尔茨海默病和轻度认知障碍等疾病中，海马体的萎缩被视为一个关键的病理特征。研究发现，海马体体积随年龄增长而自然减少，但某些环境因素可能加速这一过程。尽管已有大量研究关注空气污染对大脑结构的影响，但针对特定污染物（如NO?）对海马体体积变化的因果效应，仍缺乏充分的证据。因此，本研究采用MR方法，结合基因组学和流行病学数据，试图揭示空气污染与海马体萎缩之间的潜在因果关系。

### 研究方法与设计

本研究采用的是两样本孟德尔随机化方法，这种方法利用遗传变异作为工具变量，以减少传统流行病学研究中可能存在的混杂因素。通过从两个独立的全基因组关联研究（GWAS）中获取数据，研究者能够更准确地评估空气污染对海马体体积变化的因果效应。具体而言，空气污染数据来源于英国生物银行（UK Biobank）的前瞻性队列研究，样本量超过50万；而海马体体积变化的数据则来自一项对15,100名欧洲人的纵向磁共振成像（MRI）数据的荟萃分析。这种跨样本的设计使得研究能够在不依赖直接暴露测量的情况下，探索环境因素与神经结构变化之间的因果关系。

在选择工具变量时，研究团队采用了严格的基因组学筛选标准。对于PM?.?、PM?.????和PM??等颗粒物，工具变量的显著性阈值设定为p < 5 × 10??，而对于NO?和NO?，由于可用的遗传变异较少，筛选标准被放宽至p < 5 × 10??。此外，所有工具变量均通过F统计量评估其强度，确保其与暴露因素的关联足够强，从而降低弱工具变量偏差的风险。为了进一步提高研究的可靠性，团队还通过连锁不平衡（LD）聚类分析，排除了与潜在混杂因素（如吸烟、肠道微生物群、教育水平和认知功能）相关的遗传变异，以确保工具变量与暴露因素之间具有独立性。

为了验证因果效应的稳健性，研究者采用多种敏感性分析方法，包括MR-Egger回归、加权中位数估计器、简单模式法和加权模式法。这些方法能够帮助识别潜在的异质性和水平多效性（horizontal pleiotropy）。同时，研究还进行了“留一法”（leave-one-out）分析，以评估单个工具变量对因果效应估计的影响。结果显示，所有方法均支持NO?对海马体萎缩的负向因果效应，而其他污染物（如PM?.?、PM?.????、PM??和NO?）则未显示出显著的因果关联。

### 研究结果

研究的主要发现是，长期暴露于氮氧化物（NO?）与海马体萎缩之间存在显著的因果关系。具体而言，每增加15.53 μg/m3的环境NO?浓度，海马体体积每年减少约90.76 mm3（95%置信区间：?149.46至?32.07；p = 0.002）。这一结果表明，NO?可能通过促进氧化应激、激活神经炎症反应、诱导铁死亡（ferroptosis）等机制，导致海马体的结构损伤。相比之下，PM?.?、PM?.????、PM??和NO?等其他空气污染物并未显示出显著的因果效应，这可能与其对海马体的影响机制不同有关。

此外，研究团队还通过森林图（forest plot）和散点图（scatter plot）直观展示了MR分析的结果。森林图显示，NO?与海马体体积变化之间的因果效应在所有方法中保持一致，而其他污染物的效应则相对不显著。敏感性分析进一步确认了研究结果的稳健性，未发现显著的异质性或水平多效性。这一结论为理解空气污染对神经退行性疾病的影响提供了新的证据，尤其是在NO?对海马体萎缩的潜在作用方面。

### 讨论与机制分析

本研究的结果与以往的观察性研究和动物实验相吻合。例如，有研究表明，长期暴露于空气污染环境中，尤其是PM?.?和NO?，可能通过氧化应激和神经炎症的途径，导致海马体的神经发生（neurogenesis）受损和突触可塑性下降。这些变化可能进一步加剧神经退行性疾病的进程。同时，NO?还可能通过促进细胞内铁沉积，诱导铁死亡，从而对神经元造成损伤。铁死亡已被证实与帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病密切相关，这表明NO?可能通过多种机制影响海马体的健康。

值得注意的是，尽管已有研究指出PM?.?与痴呆症的发病率之间存在显著关联，但NO?与痴呆症的因果关系尚未得到充分验证。然而，近年来的多项研究开始关注NO?在神经退行性疾病中的潜在作用。例如，一项2023年的荟萃分析发现，NO?暴露可能与痴呆症的发生有关，但这一结论仍需进一步的实验验证。此外，研究还发现，NO?对海马体体积的影响可能在不同人群和环境中存在差异，尤其是在城市和农村地区的对比中，NO?浓度的显著差异可能对海马体萎缩的风险产生重要影响。

### 研究的局限性

尽管本研究提供了重要的因果证据，但其结论仍存在一定的局限性。首先，研究样本主要来自欧洲人群，因此其结果可能无法完全推广到其他种族或地理区域。其次，研究未进行年龄和性别分层分析，这使得无法识别特定亚群对污染物的敏感性。第三，尽管两样本MR方法能够有效减少混杂因素的影响，但样本重叠（16.8%）可能导致一定的偏差，尽管这种偏差已被证明相对较小。第四，MR方法本身存在一些固有的限制，例如无法完全排除未检测到的多效性路径或工具变量假设的潜在违反。最后，研究仅评估了单个污染物对海马体体积的影响，未能考虑实际环境中污染物混合暴露的复杂性。

### 研究的意义与未来方向

本研究的发现具有重要的公共卫生意义。氮氧化物作为城市空气污染的主要成分之一，其对海马体体积的负面影响可能进一步加剧认知功能下降和神经退行性疾病的风险。因此，控制NO?排放、改善城市空气质量，可能成为预防神经退行性疾病的重要策略之一。然而，目前的研究仍需进一步探索其具体的作用机制，以及如何通过干预措施有效降低NO?对海马体的潜在危害。

此外，未来的研究可以考虑扩大样本范围，纳入更多种族和地理区域的数据，以提高研究结果的普遍适用性。同时，可以采用多变量分析方法，探讨多种污染物混合暴露对海马体体积变化的综合影响。此外，结合动物实验和临床研究，进一步验证NO?对海马体萎缩的因果效应，也将有助于深入理解其作用机制，并为制定有效的预防和干预措施提供科学依据。

### 结论

综上所述，本研究通过两样本孟德尔随机化方法，首次提供了NO?对海马体萎缩具有因果效应的证据。这一发现不仅加深了我们对空气污染与神经退行性疾病关系的理解，也为未来研究提供了新的方向。未来的研究应更加关注污染物对海马体的具体作用机制，并探索如何通过环境干预手段降低其对神经系统的潜在危害。同时，进一步扩大研究范围，纳入更多样本人群和环境条件，也将有助于更全面地评估空气污染对神经系统健康的影响。