综述：空气污染、新兴化学暴露与系统性红斑狼疮：一项元流行病学研究

《Frontiers in Immunology》：Air pollution, emerging chemical exposures, and systemic lupus erythematosus: a meta-epidemiology study

　　本综述通过荟萃分析评估了空气污染（PM2.5、NO2等）及新兴化学污染物（PFASs、BPs）与系统性红斑狼疮（SLE）发病的关联，发现PM2.5和NO2暴露显著增加SLE风险，而PFASs虽显示强关联但证据有限。研究为环境因素参与SLE发病提供了流行病学依据，对制定公共卫生政策具有指导意义。

　　

引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是自身抗体、免疫复合物以及激活的自身反应性B细胞和T淋巴细胞。全球范围内，SLE的发病率估计为每10万人年5.14例，每年约有40万新发病例。SLE可导致多器官损伤，症状从皮肤病变和关节问题到严重疲劳、认知障碍、肾脏疾病和血栓形成不等。SLE的复杂病因涉及遗传、感染、生活方式和环境因素，其中环境污染是影响疾病发生和发展的重要风险因素。全球工业化使空气污染成为一个主要的健康问题。空气中的污染物如颗粒物、二氧化硫和氮氧化物主要影响呼吸系统健康，并诱导氧化应激和炎症反应。除了空气污染物外，越来越多的证据表明其他环境化学物质也可能参与SLE的发病机制。广泛用于塑料和消费品的双酚类化合物（例如BPA、BPS）可能通过雌激素样活性和表观遗传调控破坏免疫稳态。同样，全氟烷基和多氟烷基物质（PFASs）——存在于防水涂层和饮用水中的持久性化学物质——已被证明与免疫功能障碍和自身抗体产生有关。

方法

本荟萃分析根据系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行。方案已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）中预注册，批准号为CRD42024581931。数据来源包括PubMed和EMBASE数据库的系统检索，使用医学主题词和相关关键词，检索时间截至2024年8月14日。纳入标准包括前瞻性或回顾性队列设计或病例对照研究；调查SLE与空气污染关联的研究；主要结局为空气污染或环境暴露与SLE风险的关系，报告为风险比（HR）、比值比（OR）或相对风险（RR）；英文出版物。排除标准包括重复研究；综述、会议摘要、评论或信件；数据不完整或缺乏相关结局；评估空气污染与SLE住院风险的时间序列研究。研究选择由两名评审员独立进行，根据资格和排除标准筛选文献。数据提取使用Microsoft Excel创建数据提取表，捕获信息如第一作者、发表年份、研究类型、样本量、随访时间、年龄、SLE诊断和调整的混杂因素。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入研究的质量，评分范围0-9分，分数越高表示质量越好。统计分析使用STATA软件（版本14.0）进行，根据异质性检验结果选择随机或固定效应模型。如果P < 0.1或I2 > 50%，则认为异质性较高。由于荟萃分析中固有的异质性——临床、方法学和统计学——我们采用了随机效应模型。为了探索异质性来源，我们基于预定义变量进行了先验亚组分析，包括研究设计（队列研究与病例对照研究）、年龄（成人与非成人）、人群特征（亚洲与非亚洲人群）和诊断标准。使用漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。

结果

文献检索

初步文献检索确定了3,931篇相关文献，其中PubMed 1,362篇，EMBASE 2,569篇。这些记录被导入Note Express参考文献管理软件。经过标题和摘要筛选，排除了不相关的记录，最终有54篇文章进行全文评估。最终，8项研究符合资格标准并被纳入分析。

基本特征

本荟萃分析涵盖了8项研究，涉及总共1,390,348名个体，发表于2018年至2024年之间。其中四项研究为回顾性队列研究，四项为病例对照研究。所有八项纳入的研究都报告了空气污染暴露与SLE之间的关联。SLE的诊断标准在各研究中有所不同，大多数使用已建立的分类系统（ACR或ICD标准），而一项研究没有明确报告所使用的诊断标准。

质量评估

研究的平均质量得分≥6分，包括一项研究得6分，三项研究得7分，三项研究得8分，一项研究得9分。这一分布强调了本荟萃分析所纳入研究的高质量。

荟萃分析

空气污染与SLE的关联

本荟萃分析包括八项研究调查空气污染暴露与SLE之间的关联，包括病例对照研究和队列研究。五项研究分析了PM_2.5与SLE的关联[OR = 1.16, 95% CI (1.02-1.32), I2 = 62.4%, p=0.031]，表明存在显著的正相关。四项研究检查了可吸入颗粒物PM₁₀的影响[OR = 1.11, 95% CI (0.90-1.36), I2 = 66.3%, p=0.031]，显示出正相关趋势但未达到统计学显著性。三项研究评估了NO₂的暴露效应[OR = 1.24, 95% CI (1.11-1.38), I2 = 0.0%, p=0.603]，表明存在显著的正相关。SO₂暴露与SLE无显著关联[OR = 0.99, 95% CI (0.66-1.48), I2 = 79.0%, P = 0.001]。三项研究评估了O₃的影响[OR = 0.83, 95% CI (0.70-0.98), I2 = 19.3%, p=0.290]，均显示出负相关，但只有O₃达到统计学显著性。一项研究检查了PFASs的暴露效应[OR = 2.47, 95% CI (1.54-2.57)]。一项研究分析了BPs的影响[OR = 1.26, 95%CI (0.80-1.99)]。敏感性分析证实，没有一项研究改变总体效应，表明这些关于空气污染对SLE影响的发现是可靠的。

亚组分析

基于预先指定的临床相关变量（年龄、研究设计、种族和诊断标准），我们进行了亚组分析以系统评估空气污染与SLE关联的潜在效应修饰。六项针对成年人群的研究显示出正向但不具统计学显著性的关联[OR = 1.10, 95% CI (0.91–1.33), I2 = 87.4%, P < 0.001]。同时，两项针对非成年人群的研究显示出更强且具有统计学显著性的关联[OR = 1.58, 95% CI (1.25–1.99), I2 = 0.0%, P = 0.938]。然而，非成人亚组的研究数量有限（n = 2）。因此，虽然观察到了较大的效应量，但在解释这种差异时需要谨慎。按研究设计进行的分析显示，队列研究显示出中等程度的正相关[OR = 1.12, 95% CI (0.88–1.42), I2 = 88.3%, P < 0.001]，而病例对照研究产生了更高但不太稳定的估计值[OR = 1.40, 95% CI (0.85–2.29), I2 = 84.0%, P < 0.001]。在种族亚组分析中，六项亚洲研究的OR为1.17 [95% CI (0.92-1.48)]，具有高异质性（I2 = 85.8%, P < 0.001），而两项非亚洲研究的OR为0.18 [95% CI (0.10-0.26)]，异质性极小（I2 = 0.0%, P = 0.537）。当按诊断标准分层时，两项使用ACR标准的研究报告的OR为1.33 [95% CI (0.90-1.96)]，无异质性（I2 = 0.0%, P = 0.672），而三项使用ICD标准的研究显示OR为1.00 [95% CI (0.77-1.29)]，但存在显著的异质性（I2 = 88.5%, P < 0.001）。亚组之间存在显著的异质性（大多数分析中I2 > 80%），并且成人和非成人群体的研究数量不平衡。这表明这些分层结果应谨慎解释。尽管模式提示可能存在年龄依赖性效应，但由于儿科人群数据有限和研究设计的方法学差异，目前的证据仍无定论。

发表偏倚

漏斗图的视觉检查显示大致对称，表明SLE与空气污染关联中无显著发表偏倚。因此，我们对研究结果的有效性有高度信心。此外，Egger回归检验的p值为0.352（p > 0.05），进一步证实了我们的荟萃分析中没有发表偏倚。

异质性评估结果

在本荟萃分析中，观察到的PM_2.5（I2 = 62.4%）和PM₁₀（I2 = 66.3%）的中度异质性可能源于多种因素。在人群特征方面，成人亚组包括了来自不同地区的研究，且只有部分研究控制了社会经济地位，而非成人亚组显示出0.0%的异质性，但受限于小样本量。在研究设计方面，病例对照研究（I2 = 84.0%）和队列研究（I2 = 88.3%）在暴露评估方法上存在差异，前者易受回忆偏倚影响，后者的模型估计可能忽略了个体活动差异。在暴露时间窗方面，队列研究的随访时间差异很大，短期暴露可能无法捕捉SLE的长期潜伏效应。污染物测量方法的多样性，例如PM_2.5的卫星数据、数据集提取和空间插值，也造成了异质性。此外，使用留一法进行的敏感性分析显示，在排除单项研究后异质性仍然存在，表明异质性是由多种因素驱动的，包括暴露时间窗、测量方法和人群差异，而非单一研究的偏倚。

另外，在八项纳入的研究中，每种新兴污染物暴露仅有一项研究可用，因此无法计算PFASs和BPs的异质性指数。

讨论

主要发现

本荟萃分析纳入了八项队列研究，共包含1,390,348名参与者，以调查空气污染暴露与SLE之间的关联。分析表明，SLE发病率与PM_2.5 [OR = 1.16, 95%CI (1.02-1.32)] 以及二氧化氮（NO₂）[OR = 1.24, 95%CI (1.11-1.38)] 暴露之间存在显著的正相关。虽然这些发现为支持特定空气污染物与SLE之间存在关联提供了流行病学证据，但纳入研究的观察性性质限制了因果推断，并且不能排除残留混杂。

研究结果的解释

先前的一项荟萃分析侧重于PM_2.5与SLE风险增加的关联，强调了其与SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分的相关性。值得注意的是，观察到了PM_2.5影响的时间依赖性，在暴露第三天没有显著关联，但在第六天出现正相关。

在我们的荟萃分析中，涵盖了八篇文章和1,390,348名参与者，我们调查了PM_2.5和各种空气污染物与SLE的关联。我们的发现进一步证实了PM_2.5与SLE之间的显著关联。值得注意的是，我们观察到NO₂暴露与SLE之间存在明显的关联。此外，我们将分析扩展到包括特定的化学环境污染物（如BPs、PFASs），揭示了它们对SLE的重要贡献。

通过纳入更新的研究数据，我们的分析提供了对空气污染暴露与SLE关联的全面评估，涵盖了广泛的污染物。

我们根据年龄和研究设计进行了亚组分析。结果显示，非成人组的效应量[OR = 1.58, 95% CI (1.25-1.99)]高于成人组[OR = 1.10, 95% CI (0.91-1.33)]，提示可能存在年龄相关的差异。然而，需要注意的是，非成人组的分析仅基于两项研究，总共372例病例，在样本量和研究数量上均不足，限制了该结果的可靠性。这一发现需要在未来的前瞻性儿科队列研究中进一步验证，特别是结合最近关于儿童SLE发病率下降趋势的报告进行更深入的探索。其次，亚组分析显示，空气污染与SLE的关联在队列研究[OR = 1.12, 95% CI (0.88-1.42)]和病例对照研究[OR = 1.40, 95% CI (0.85-2.29)]中是一致的，尽管均未达到统计学显著性。病例对照研究中观察到的效应量更大，这种模式与先前报道的观察性研究设计之间的方法学差异一致，表明在解释不同研究设计中空气污染健康影响的评估时应考虑方法学特征。

在我们的研究中，虽然Egger回归未提示存在显著的发表偏倚（P = 0.352>0.05），但漏斗图显示小样本研究聚集在效应量的高端。这种现象暗示可能存在小样本研究效应。进一步观察发现，部分小样本研究的质量评分相对较低。这可能与因样本量小而导致的研究设计缺陷有关，从而增加了小样本研究效应存在的可能性。例如，Conde, P.G.等人的研究选择了30名儿童期发病的系统性红斑狼疮（cSLE）患者和86名健康对照，样本量相对较小。这使得研究结果可能不够具有代表性，无法准确反映环境因素与cSLE在总体人群中发病的关系，并且无法完全排除可能存在的发表偏倚和研究的小规模效应的影响。He, G.等人分析了PFASs与SLE的关系。他们的研究包括了100名正常人和100名SLE患者，样本量有限，容易受到小规模研究效应混杂的影响。

此外，我们分析了研究中可能存在的潜在混杂因素的影响。近一半的研究表明社会经济地位是一个常见的潜在混杂因素。一般来说，经济条件较差的地区环境质量往往较差。居民更可能暴露于高浓度的PM，并具有相对较高的SLE发病风险。同时，经济条件可能影响居民的饮食和医疗保健，这可能间接影响SLE的发病。在本综述纳入的8项研究中，有4项控制了社会经济地位，使得结果相对稳健。然而，一些研究表明，母亲在怀孕期间的职业暴露或空气污染物可能影响胎儿免疫系统的发育。进而，胎儿免疫系统的发育与cSLE的发展有关。这表明我们的遗传易感性和职业暴露可能是影响研究结果的潜在因素。但是，极少数原始研究对职业暴露和遗传易感性这两个变量进行了调整，这一因素增加了研究结果的不确定性。

在我们纳入的研究中，空气污染检测方法各不相同，包括环境监测和自我报告暴露。测量方法的差异可能会在一定程度上影响合并效应估计值，从而干扰对空气污染与疾病关系的准确判断。例如，Jung, C. R.等人使用了1公里分辨率的土地利用回归（LUR）模型和卫星估算模型来估算空气污染物浓度。这种方法能更好地反映大区域内空气污染物的空间分布，并有效捕捉城市内不同区域的污染差异。然而，由于个体室内活动时间和频率不同，这种方法可能无法准确反映个体的实际暴露情况；He, G.等人在其研究中提取了患者的居住地址，并借助中国追踪空气污染（TAP）数据集获取空气污染物数据。该数据集在一定程度上整合了多种因素，能够更全面地评估空气污染物暴露。然而，数据的真实性仍然容易受到各种因素的影响，包括但不限于模型假设和数据融合方法。因此，这可能会给合并效应估计值带来偏倚；Conde, P. G.等人使用问卷调查来评估暴露情况。参与者被要求提供信息，包括母亲怀孕期间的职业暴露和家庭周围环境。这种自我报告暴露的方法简单易行，但存在回忆偏倚和信息不准确的问题。参与者可能无法准确回忆过去的暴露情况，或者可能对某些暴露存在偏见认知，导致暴露数据出现错误。因此，未来的研究应采用多种方法改进暴露测量，以更准确地评估空气污染与SLE的关系，并提高研究的可靠性。

目前，空气污染物诱导或影响SLE发生的生物学发病机制尚不清楚。关于其机制的一些观点主要与氧化应激、免疫紊乱和表观遗传改变有关。空气污染可破坏辅助性T细胞（Th）稳态。它还可以激活核因子-κB，进而调节Th1。Th1与芳香烃受体结合调节Th17和调节性T细胞。这一过程触发了促炎细胞因子的产生。Dellaripa等人最近的一项研究支持了这一概念，该研究表明空气污染物暴露可诱导特定的免疫扰动，这是早期自身免疫的特征。PM作为空气污染的代表性物质，由于其表面存在重金属、有机碳和其他复杂元素，可引起或放大氧化应激。来自空气污染的PM被吸入后，会在肺泡局部产生氧化剂，引发局部慢性炎症。PM的毒性取决于其大小、形状和成分，其中存在的过渡金属（例如Fe、V、Cr等）可以通过芬顿型反应产生氧化应激，对细胞产生负面影响。例如，二氧化硅颗粒对巨噬细胞具有毒性，诱导细胞死亡并将细胞内自身抗原暴露给免疫细胞，进而引发免疫反应。吸入纳米颗粒会刺激肺泡巨噬细胞，引发急性全身炎症反应，气道炎症导致促炎介质（如白细胞介素-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）分泌增加，以及中性粒细胞流入。此外，PM可能作为佐剂，诱导针对原本无免疫原性抗原的免疫反应。所有这些过程都可能干扰正常的免疫调节，导致免疫失衡，并增加自身免疫性疾病的风险。此外，表观遗传修饰在SLE的发病机制中起着至关重要的作用。异常的甲基化模式可导致基因异常激活。例如，CD4+ T细胞中基因组DNA和免疫相关基因的低甲基化可导致某些基因的过度表达，从而引发自身免疫反应。组蛋白修饰，如乙酰化、磷酸化、泛素化和甲基化，影响染色质结构和基因表达。RNA甲基化，特别是N6-甲基腺苷（m6A）修饰，也与SLE有关。SLE患者外周血单核细胞和T细胞中去甲基化酶AlkB同源物5（ALKBH5）的下调可抑制细胞凋亡并促进T细胞增殖。SLE患者肾脏中甲基转移酶3（METTL3）的上调促进了IRF4介导的浆细胞浸润，导致肾脏损伤。总之，这些表观遗传修饰相互作用并影响免疫系统，最终驱动SLE的发生和进展。

意义与局限性

本研究通过系统评价和荟萃分析，全面评估了空气污染暴露与SLE发病率之间的流行病学关联。通过亚组分析，我们进一步探讨了不同类型空气污染物（如PM_2.5和PM₁₀）与SLE之间的具体关联模式。这些发现为更深入地理解环境因素在SLE发病机制中的潜在作用提供了新的流行病学证据，并为未来的机制研究提供了指导。

尽管本研究贡献显著，但仍有一些局限性需要考虑。首先，仅限于PubMed/Embase检索可能会引起对文献覆盖不全的担忧。虽然我们的荟萃分析只检索了PubMed和Embase，但这种方法是方法学上合理的。Embase通过独特地覆盖空气污染研究中的欧洲和亚洲期刊来补充PubMed，确保了地理多样性。方法学分析进一步表明，纳入额外的数据库（例如Web of Science、Scopus或Cochrane Library）在观察性荟萃分析中识别出的合格研究增加不到3%。考虑到我们主题的高度特异性——空气污染和SLE——这种边际增长在方法学上不显著。我们的研究符合AMSTAR 2工具的建议，即优先考虑“合理”的数据库选择而非穷尽式检索。

其次，尽管SLE在患病率和临床表现方面存在明确的性别差异，但由于纳入的研究中未充分报告空气污染暴露与SLE关联的性别特异性数据，我们的荟萃分析无法进行可靠的性别分层分析。尽管我们最初打算探索性别可能的效应修饰，但原始研究要么缺乏分层结局数据，要么没有明确检查空气污染与性别之间的相互作用，从而无法进行有意义的亚组比较。我们希望未来的研究能纳入更多关于性别特异性对空气污染反应的数据，从而丰富对性别如何修饰空气污染与SLE关联的理解。

第三，污染暴露与SLE发病之间的时间关系在不同研究间存在显著异质性，深刻影响了暴露-反应关联的可解释性。例如，采用纵向队列设计的研究评估了SLE诊断前10-15年的累积暴露，这与疾病假定的潜伏期（中位随访11.77年）相符。这种长期评估捕捉了临床前关键阶段的PM_2.5/NO₂浓度，识别了与风险增加相关的阈值效应（例如NO₂ 28–38 ppb, PM_2.5 18–46 μg/m³）。相比之下，横断面或病例对照研究在诊断时测量了生物标志物（PFASs/BPs），而没有明确的时间联系到疾病起始，无法推断暴露-发病的因果关系。关注儿童SLE的研究进一步强调了时间复杂性，围产期暴露（母亲职业蒸汽/二手烟）和儿童期PM_2.5显示出与疾病活动和肾衰竭的关联。然而，使用2-4年暴露窗口（2008-2011）的短期评估可能低估了慢性风险，正如在类风湿关节炎特异性分析中所见，其中诊断前3-5年的PM_2.5暴露显示出比同期测量更强的关联（aHR=1.74）。这种方法学差异在合并效应估计中引入了偏倚。横断面设计中的较短评估期（例如≤2年）可能反映的是疾病相关的行为改变而非因果暴露，而自我报告数据存在回忆偏倚风险。对于SLE——一种具有长期临床前期阶段的慢性疾病——在未来荟萃分析中将暴露时间窗标准化为诊断前5-10年将增强因果推断，特别是在整合生物学合理性时。

还应指出，本荟萃分析在纳入研究的地理分布上存在局限性：在所有8项纳入的研究中，有6项聚焦于亚洲人群。研究人群缺乏多样性在一定程度上限制了研究结果对其他种族和地区（如北美和欧洲）的普适性。需要注意的是，环境暴露对自身免疫性疾病的影响是由多种因素介导的，包括遗传易感性差异、生活方式特征、基线疾病患病率以及环境中污染物的具体成分和浓度水平。这些因素常常表现出显著的区域差异。因此，本研究得出的合并效应估计值可能无法直接推广到西方人群。这一局限性揭示了当前文献中的一个关键空白，以及迫切需要在非亚洲人群中进行大规模、严格设计的流行病学研究，以检验空气污染、新兴化学暴露与SLE之间的联系。此类研究对于验证本研究发现的可信度并在更广泛的人群背景下完善我们的理解至关重要。

此外，虽然我们在个别研究中发现了BPs和PFASs的显著关联，但缺乏可比数据阻碍了将它们纳入定量合成。未来需要进行扩展化学暴露类别的系统评价。

结论

本荟萃分析揭示了SLE发病率与特定空气污染物暴露之间存在显著关联，特别是PM_2.5和NO₂。新兴化学物质如PFASs的暴露显示出强关联，但由于研究有限，该关联不够稳健。然而，BPs与SLE的关系仍不明确，现有证据仅提示不显著的正向趋势。这些发现强调需要进一步的大规模流行病学和机制研究来阐明环境污染物在SLE发病机制中的作用。改善空气质量和规范已知风险因素如PM_2.5和NO₂可能有助于降低SLE风险，但需要进一步研究来验证其他环境暴露的潜在影响。