APOA5 rs2075291与CIDEB rs2144492基因多态性在中医湿证人群高甘油三酯血症中的关联性研究

《Frontiers in Genetics》：Association of APOA5 rs2075291 and CIDEB rs2144492 polymorphisms with hypertriglyceridemia in individuals with traditional Chinese medicine dampness syndrome: a case-control study

　　本研究首次探讨了APOA5 rs2075291与CIDEB rs2144492基因多态性在中医湿证人群高甘油三酯血症（HTG）中的关联。通过病例对照设计（n=200），发现两种基因多态性均与HTG显著相关（APOA5 rs2075291: OR=2.916, 95%CI:1.160-7.334；CIDEB rs2144492: OR=1.688, 95%CI:0.886-3.141）。多因素回归显示男性、高BMI、湿证和APOA5 rs2075291为独立危险因素，提示基因-证候交互作用可能影响HTG发病机制。

　　

参与者与方法

研究招募了2023年1月至12月期间广州市第十一人民医院体检队列中的200名参与者（100例HTG病例和100名年龄匹配的对照）。所有参与者均为汉族，以控制人群分层。HTG诊断标准为空腹甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L，对照组需满足总胆固醇（TC）<5.2 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<3.4 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≥1.0 mmol/L且TG<1.70 mmol/L。中医湿证诊断采用国家中医药管理局湿证重点实验室制定的《中医湿证诊断与评估量表》，总分≥20分判定为湿证。采集外周血样本，通过PCR和测序分析APOA5 rs2075291和CIDEB rs2144492多态性，使用自动化生化分析仪测量血脂谱。统计分析包括卡方检验、相关性分析和逻辑回归。

结果

基线特征比较显示，HTG组的腰围、BMI、TG、TC、LDL-C、载脂蛋白B和湿证评分均显著高于对照组，而HDL-C和载脂蛋白AI较低。两组年龄无显著差异。

APOA5 rs2075291位点的基因型分布在两组中均符合Hardy-Weinberg平衡。在总人群中，APOA5 rs2075291与湿证存在交互作用（F=5.796, p=0.004）。经错误发现率（FDR）校正后，HTG组与对照组的APOA5 rs2075291基因型频率存在显著差异（OR=2.916, 95%CI:1.160-7.334, p=0.019），等位基因频率也有显著差异（OR=2.727, 95%CI:1.113-6.682, p=0.023）。在湿证亚组中，基因型和等位基因频率均无显著差异。在非湿证亚组中，HTG组与对照组在APOA5 rs2075291基因型频率（OR=4.083, 95%CI:0.977-17.063, p=0.041）或等位基因频率（p=0.05）上均无显著差异。

CIDEB rs2144492位点的基因型分布也符合Hardy-Weinberg平衡。在总人群中，CIDEB rs2144492与湿证也存在交互作用（F=5.796, p=0.004）。经FDR校正后，HTG组与对照组的CIDEB rs2144492基因型（OR=1.688, 95%CI:0.886-3.141, p=0.042）和等位基因频率（OR=1.837, 95%CI:1.040-3.244, p=0.034）存在显著差异。在湿证亚组中，HTG组的CIDEB rs2144492 TG/TT基因型频率高于对照组，但差异未达到统计学意义（OR=2.065, 95%CI:0.816-5.226, p=0.146）。等位基因频率比较在FDR校正后也无显著差异（p=0.043，FDR阈值=0.042）。在非湿证亚组中，两组间的CIDEB rs2144492基因型（OR=1.604, 95%CI:0.639-4.023, p=0.281）或等位基因频率（p=0.250）均无显著差异。

不同基因型间平均甘油三酯水平比较显示，APOA5×湿证（p=0.322）和CIDEB×湿证（p=0.966）的交互作用均不显著。在湿证和非湿证人群中，APOA5 rs2075291 GG/GT基因型或CIDEB rs2144492 GG/TG/TT基因型之间的平均TG水平均无显著差异（p>0.05）。

点二列相关分析表明，在总人群中，HTG与年龄、性别、体重指数、APOA5 rs2075291基因型和湿证显著相关（p<0.05）。在湿证亚组中，HTG与性别和体重指数显著相关；在非湿证亚组中，HTG与性别、体重指数和APOA5 rs2075291基因型显著相关（p<0.05）。

二元逻辑回归分析显示，男性性别、较高BMI、湿证和APOA5 rs2075291基因型是HTG的独立危险因素（p<0.05），而CIDEB rs2144492基因型显示出临界显著性（p=0.05）。模型拟合良好（Hosmer-Lemeshow检验χ2=11.884, p=0.156），且不存在多重共线性。

讨论

本研究证实了APOA5 rs2075291和CIDEB rs2144492多态性与高甘油三酯血症相关。APOA5编码的蛋白是血浆TG和HDL-C的有效调节剂，其基因变异是HTG相关心血管风险的强预测因子。CIDEB作为内质网和脂滴相关蛋白，参与调节脂肪酸合成、脂肪细胞形成以及肝脏甘油三酯合成和储存。本研究发现，在湿证亚组中，HTG患者携带CIDEB rs2144492 TG/TT基因型的比例更高，提示该基因变异可能增加湿证个体的HTG易感性，但这种关联在非湿证亚组中未观察到，表明湿证可能与CIDEB rs2144492位点在HTG发病机制中存在交互作用。相关性分析进一步揭示了HTG与APOA5 rs2075291基因型的关联在湿证和非湿证人群中的差异。多变量逻辑回归确定了男性、高BMI、湿证和APOA5 rs2075291基因型为独立危险因素。

高甘油三酯血症是一种受多种基因和环境因素影响的复杂性状。既往研究表明，饮食因素与ApoA1/ApoC3/ApoA4/ApoA5基因簇内的SNP存在交互作用，外部因素可能调节基因多态性的表达。中医湿证是在特定环境背景下产生的证候状态，先前研究显示痰湿质高脂血症患者的TG水平显著高于其他体质组，且血清TG水平与湿证严重程度呈正相关。本研究首次报道了中医湿证与基因多态性及其对高甘油三酯血症的联合影响。

局限性

本研究参与者来自门诊，可能存在选择偏倚。事后功效分析显示，样本量n=200时，检验效能较低（APOA5 rs2075291约为51%，CIDEB rs2144492约为47.2%），远低于80%的统计标准，可能导致对真实效应的检测能力不足或产生不可重复的结果。

结论

APOA5 rs2075291和CIDEB rs2144492多态性与高甘油三酯血症相关。携带CIDEB rs2144492变异的湿证个体可能具有更高的HTG易感性。这些发现增进了对HTG遗传基础的理解，并可能为高危人群的个性化预防策略提供信息。