青藏高原及其周边地区人群中的短串联重复序列为高海拔适应机制提供了重要线索

《SCIENCE ADVANCES》：Short tandem repeats in populations of the Qinghai-Tibet Plateau and adjacent regions provide insights into high-altitude adaptation

　　本研究系统分析了7876份全基因组测序样本中超过110万短串联重复序列（STRs），重点关注东亚泰语群体（TB speakers）与汉族在高海拔地区的适应性差异。研究发现TB群体中存在52,523个独特多态性STRs，且在编码区和非编码调控区域呈现显著分化，其中1450个STRs与高原环境因素（如海拔、温度、紫外线）显著相关。通过eQTL分析发现376个TB特异STRs调控基因表达，涉及能量代谢、缺氧适应等关键通路。此外，基因表达调控与表观遗传标记（如H3K4me3、CTCF结合区域）存在显著重叠。该研究为理解STRs在人类适应性进化中的作用提供了基因组学证据。

　　在基因组研究中，短串联重复序列（STRs）作为遗传变异的重要组成部分，其功能和变异模式对理解物种进化以及人类表型多样性具有重要意义。本研究通过分析来自7876个全基因组测序样本的超过110万个STR变异，揭示了STR在人类高原适应中的关键作用。这些样本包括3808个新测序的藏缅语系（TB）人群以及居住在青藏高原及邻近地区的汉族个体。研究结果不仅提供了TB人群的STR基因组资源，还为理解这些变异如何影响人类适应性进化提供了新的视角。

STRs是一类广泛存在于基因组中的重复序列，其重复单元长度通常为1到6个碱基对。由于其重复结构，STRs具有比其他基因组区域更高的突变率，因此在维持基因组多样性方面发挥着重要作用。然而，由于技术挑战，STRs在人类基因组中的功能研究长期滞后。随着全基因组测序（WGS）技术和生物信息学方法的进展，如今可以更准确地对STRs进行基因分型。本研究中，研究人员使用EnsembleTR管道，结合HipSTR和GangSTR两种工具，对WGS数据进行分析，从而识别出113万个STR位点，并从中筛选出107万个高质量的STRs。这一结果表明，STRs的变异不仅广泛存在，而且具有高度的多态性。

在TB人群和汉族个体中，研究发现了大量的STR变异，其中575,433个STRs表现出多态性（pSTRs），而其余494,563个为单态性（mSTRs）。这些pSTRs分布在基因组的不同区域，包括基因的上游、下游和非编码区，其中约53.8%的pSTRs位于基因的非编码区，而只有0.5%的pSTRs位于编码区（CDS）。研究还发现，pSTRs在调控区域中具有显著的富集效应，特别是在增强子和启动子区域。这一发现提示STRs在基因表达调控中可能扮演重要角色。

研究进一步探讨了STR变异如何影响基因表达。通过分析731个淋巴母细胞系的表达数据，研究人员发现STR变异与基因表达水平之间存在显著关联，其中30,532个非重复的表达定量性状位点（eQTLs）被识别出来。这些eQTLs不仅在基因表达调控中发挥作用，还可能通过调控基因表达来影响人类的表型多样性。研究人员还发现，TB人群中的某些STR变异与基因表达水平存在更强的关联，这可能与其高原适应性有关。

此外，研究还发现STR变异与高原环境因素之间存在显著的关联。通过分析STR长度与高原环境变量（如海拔、温度和紫外线辐射）之间的关系，研究人员识别出17,195个与高原环境显著相关的STR（hSTRs），这些STR的变异可能影响基因表达并参与高原适应。例如，某些STR变异与高原人群的血红蛋白水平、肺功能和生殖健康有关。这些结果支持了STRs在高原适应中的多层面调控作用，包括调控蛋白质编码、精细调整顺式调控元件以及影响生物通路。

在探索STRs如何影响基因表达和高原适应的过程中，研究人员发现一些STR变异可能通过调控基因表达，从而影响高原人群的健康和适应性。例如，某些STRs位于已知的高原适应性基因附近，如EGLN1和EPAS1，这些基因参与缺氧诱导因子（HIF）通路，对高原适应性具有重要作用。此外，一些STRs与基因表达水平密切相关，可能通过改变基因表达来影响高原人群的生理特征。

研究还发现，STRs的变异可能与多种复杂疾病有关。例如，某些STRs与帕金森病、阿尔茨海默病和自闭症谱系障碍等多基因疾病相关。通过分析STRs与基因表达和疾病风险之间的关系，研究人员发现这些STRs可能通过影响基因表达来增加疾病风险。这些结果表明，STRs不仅在高原适应中起作用，也可能在其他复杂的遗传疾病中发挥作用。

在TB人群的基因组中，研究人员还发现了一些独特的STR变异，这些变异可能与高原环境的适应性有关。例如，某些STRs在TB人群中表现出显著的群体分化，这些变异可能通过调控基因表达和生物通路来促进高原适应。这些发现不仅扩展了我们对STRs在高原适应中的理解，也为研究人类适应性进化提供了新的视角。

总的来说，本研究揭示了STRs在人类高原适应中的重要作用，以及它们如何通过调控基因表达和生物通路来影响表型多样性。这些发现不仅为理解人类适应性进化提供了新的资源，也为进一步研究STRs在基因表达调控中的机制提供了基础。然而，研究也指出了一些局限性，例如目前STRs的基因分型工具主要依赖于参考基因组，而参考基因组可能未能全面反映所有STR变异。此外，STRs的长变异和复杂结构使得其在短读WGS技术中的准确检测成为一个挑战。因此，未来的研究需要采用更先进的技术，如基于图谱的STR分型方法和第三代测序技术，以更全面地揭示STRs的变异模式和功能。