九价人乳头瘤病毒疫苗（9vHPV）妊娠登记研究最终数据分析（2014-2021年）：揭示孕期意外暴露的安全性

《Human and Ecological Risk Assessment: An International Journal》：Summary of final data from the 9-valent human papillomavirus vaccine pregnancy registry (2014–2021)

　　本综述基于美国九价HPV疫苗（9vHPV）妊娠登记处的最终数据（2014-2021年），分析了孕期意外暴露于9vHPV疫苗对妊娠结局（如先天性异常、流产）的潜在影响。研究结果显示，在已知结局的前瞻性报告中，主要出生缺陷发生率为4.5%（3/67），流产估计发生率为4.3%（3/69），未发现异常模式或风险增加。该研究为9vHPV疫苗在育龄期女性中使用的安全性提供了重要的上市后监管承诺（post-marketing regulatory commitment）数据支持，与先前四价HPV（qHPV）和9vHPV疫苗的临床试验及观察性数据结论一致。

　　

引言

九价人乳头瘤病毒（9vHPV）疫苗（Gardasil 9）是一种针对HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58型的重组疫苗。尽管不建议在妊娠期间使用，但由于其适用年龄范围涵盖育龄期，孕期意外暴露的可能性依然存在。因此，对孕期暴露于HPV疫苗的结局进行监测和评估至关重要。动物毒理学研究未发现9vHPV疫苗或四价HPV（qHPV）疫苗具有致畸性、胎儿危害或影响生育能力的证据。先前的临床试验和上市后数据也未表明孕期意外暴露于9vHPV或qHPV疫苗会增加主要出生缺陷或流产的风险。作为对美国食品药品监督管理局的上市后监管承诺，建立了美国9vHPV疫苗妊娠登记处，本文报告了该登记处的最终数据分析结果。

患者与方法

该妊娠登记处设在美国，收集来自美国的自发性报告。入组标准包括：报告源自美国、有可识别的患者和医疗保健提供者（HCP）、暴露发生在末次月经（LMP）前1个月内或妊娠期间的任何时间。主要关注的结局是先天性异常和妊娠结局，包括活产、胎儿死亡（妊娠≥20周后的非存活胎儿）、选择性终止妊娠和流产（妊娠20周前的自然流产）。先天性异常的定义依据美国疾病控制与预防中心大亚特兰大先天性缺陷计划（MACDP）指南。根据报告时间与妊娠结局知晓时间的关系，将报告分为前瞻性（结局未知前报告）和回顾性（结局已知后报告）两类。前瞻性报告是进行发生率计算的主要队列。先天性异常的估计发生率采用MACDP方法计算，即每100名活产婴儿中主要缺陷的报告数。流产估计发生率计算时排除了选择性终止妊娠的病例。

结果

在2014年12月至2021年3月期间，共收到641例孕期暴露于9vHPV疫苗的报告。其中，185例（28.9%）符合登记处入组标准并纳入分析。

前瞻性报告

共有180例前瞻性入组报告。在已知年龄的152例中，接种者年龄范围为12至38岁（中位数：24岁）。在180例前瞻性报告中，70例有已知的妊娠结局，110例（61.1%）失访。

在70例已知结局的妊娠中，66例暴露妊娠导致67名活产婴儿出生（95.7%；包括一例双胞胎），一例选择性终止妊娠，三例流产（估计发生率：4.3% [3/69]，分母为排除选择性终止妊娠后的已知结局）。所有三例流产均发生在妊娠早期，且母亲均在发现怀孕前接种了疫苗。在67名活产婴儿中，63名出生时无主要先天性异常，三名新生儿存在MACDP定义的主要先天性异常，分别为先天性输尿管囊肿、疑似先天性肾积水和室上性心动过速（SVT）。根据MACDP方法计算，主要先天性异常的估计发生率为4.5%（3/67）。在63名无主要先天性异常的婴儿中，一例有火焰痣（葡萄酒色斑），另一例有异常基因检测和胎儿肾盂扩张（暂时性产前肾积水），但后者在出生后未得到确认。

回顾性报告

登记处共有五例回顾性报告。所有五例均报告了活产结局（包括一例双胞胎），未报告主要先天性异常。

非入组报告

在未达到入组标准的美国报告中，一例报告了活产结局并伴有腹裂畸形，但无法计算暴露时间。在来自美国以外的339例报告中，有两例（分别来自中国和台湾）描述了胎儿/婴儿异常，但信息不足。一例报告脐带“变形螺旋”和胎心率异常，另一例报告了3月龄男婴的生殖细胞肿瘤。

讨论

本妊娠登记分析显示，大多数妊娠结果为活产（70例前瞻性报告中的66例），无胎儿死亡报告。有三例流产报告（估计发生率4.3%）和一例选择性终止妊娠。三名婴儿出生时有MACDP定义的主要先天性异常（估计发生率4.5%）。考虑到本分析的固有局限性（如结局 ascertainment 差异、 immortal time bias 等），不建议与普通人群的背景率进行直接比较。美国普通人群中，临床确认妊娠的主要出生缺陷背景风险估计为2-4%，流产为15-20%。本登记处报告的输尿管囊肿、肾积水和SVT均为已知可发生在普通人群中的孤立性异常，其单一报告并未提示某种异常模式或与9vHPV疫苗存在因果关系。

本研究结果与先前9vHPV和qHPV疫苗的临床试验数据以及qHPV疫苗的上市后观察性数据（包括一项超过1700例妊娠结局的qHPV疫苗妊娠登记经验）一致，均未发现孕期意外暴露与不良妊娠结局风险增加相关。近期发表的荟萃分析也支持这一结论，未发现妊娠早期暴露于HPV疫苗与流产风险增加存在关联。

本研究的局限性包括：入组妊娠数量相对较少，可能反映了当前HPV疫苗接种推荐年龄较低（如从9岁开始）等因素；前瞻性报告中失访率较高；新生儿儿科医疗记录通常未能提供；数据收集期涵盖了COVID-19大流行，可能影响报告和随访。由于自愿自发报告的性质，仅凭登记处数据无法得出确定性结论，应综合考虑所有可用数据。

结论

美国9vHPV疫苗妊娠登记处（2014-2021年上市后经验）的分析结果并未提示接种9vHPV疫苗的女性发生主要出生缺陷和流产的风险增加。该结果与先前9vHPV和qHPV疫苗的临床试验结果以及qHPV疫苗的上市后观察性数据一致。来自临床试验和上市后经验（包括妊娠登记处）的全部数据均未表明9vHPV疫苗接种会对妊娠结局（主要出生缺陷和流产）产生不利影响。作为常规药物警戒的一部分，将继续密切监测孕期暴露于疫苗的病例报告。