微塑料和纳米塑料通过肠道微生物群介导的下丘脑-垂体-甲状腺轴导致青少年小鼠出现甲状腺功能障碍

《Environment & Health》：Microplastics and Nanoplastics Cause Thyroid Dysfunction in Adolescent Mice through the Intestinal Microbiota-Mediated Hypothalamus-Pituitary-Thyroid Axis

　　微纳米塑料（MNPs）通过改变肠道菌群和代谢产物影响下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴，导致青少年小鼠甲状腺激素水平下降，分子机制涉及HMPG硫酸盐与TRHR结合及FAHFA/LPE竞争性抑制TSHR。

　　塑料制品在日常生活中的广泛应用，尤其是用于食品包装的聚丙烯（PP）和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）材料，使得微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）在人类环境中的暴露成为不可避免的问题。这些微纳米塑料在使用过程中可能通过食物链进入人体，进而对健康产生潜在影响。尽管已有研究表明微纳米塑料对内分泌系统具有一定的毒性作用，但其具体作用机制仍不明确。因此，理解微纳米塑料如何影响内分泌系统的功能，尤其是甲状腺功能，对于预防和控制相关疾病至关重要。

甲状腺是人体重要的内分泌器官，负责调节代谢、生长发育、神经系统功能等多种生理过程。甲状腺功能异常可能导致多种疾病，如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和代谢综合征等。近年来，研究发现肠道微生物群与内分泌系统之间存在复杂的相互作用，这为探讨微纳米塑料对甲状腺功能的影响提供了新的视角。肠道微生物群不仅影响宿主的免疫系统和代谢过程，还可能通过调控下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的信号传递，间接影响甲状腺功能。因此，本研究通过建立一种基于饮食暴露的微纳米塑料（MNPs）小鼠模型，并结合粪菌移植（FMT）技术，系统分析了肠道微生物群与HPT轴之间的关系，揭示了微纳米塑料对甲状腺功能的潜在影响机制。

研究中，首先通过给小鼠灌胃不同浓度的PP-MPs、PP-NPs、PET-MPs和PET-NPs，观察其对甲状腺功能的影响。结果显示，MNPs的暴露显著降低了小鼠血清中的促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）以及促甲状腺激素释放激素（TRH）的水平。其中，高浓度PET-NPs对甲状腺功能的破坏最为严重，导致TSH、FT3、FT4和TRH水平显著下降。这表明MNPs可能通过干扰HPT轴的信号传递，进而影响甲状腺激素的合成与分泌。

为了进一步探讨肠道微生物群在MNPs导致甲状腺功能异常中的作用，研究采用了FMT技术，将不同处理组小鼠的肠道微生物群重新引入到未暴露于MNPs的小鼠体内。通过FMT处理后，观察到不同处理组小鼠的甲状腺激素水平发生了变化，其中FMT-PET-NPs-H组的甲状腺激素水平显著下降，而其他处理组则没有明显变化。这说明，MNPs暴露可能通过改变肠道微生物群的组成和代谢产物，影响HPT轴的功能，从而导致甲状腺功能障碍。

肠道微生物群的组成和代谢特征在MNPs暴露后发生了显著变化。α多样性分析显示，FMT-PP-MPs-L、FMT-PET-MPs-L和FMT-PET-NPs-L组的小鼠肠道微生物群多样性显著降低。在门水平上，Bacteroidota、Proteobacteria和Firmicutes是主要的肠道菌群。而在种水平上，Lachnospiraceae bacterium 28–4、Bacteroides stercorirosoris和Parabacteroides goldsteinii等菌种的相对丰度发生了明显变化。这些菌种的变化可能与MNPs对肠道代谢产物的影响有关，从而影响HPT轴的调控功能。

进一步的代谢组学分析显示，MNPs暴露显著改变了小鼠肠道中的代谢产物水平。在FMT-PET-NPs-H组中，检测到了大量的差异代谢产物，其中HMPG硫酸盐（4-羟基-3-甲氧基苯基甘油硫酸盐）的水平显著上升。HMPG硫酸盐是去甲肾上腺素的主要代谢产物，能够反映交感神经系统的活动状态。交感神经系统的异常活动可能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，间接影响甲状腺功能。此外，PP-NPs和PP-MPs分别影响了脂肪酸酯类和脂质磷脂酶（LPE）的代谢水平，这些代谢产物可能通过竞争性结合甲状腺刺激素受体（TSHR），干扰TSH与TSHR的正常结合，从而影响甲状腺激素的合成与分泌。

分子对接实验进一步验证了这些代谢产物与TSHR和TRHR之间的相互作用。HMPG硫酸盐、FAHFA 4:0/18:1和LPE O-16:2均能够与TSHR和TRHR结合，并且具有不同的结合亲和力。其中，HMPG硫酸盐与TRHR的结合能量最强，表明其可能通过模拟TRH的作用，影响TRHR的活性。而FAHFA 4:0/18:1和LPE O-16:2则更倾向于与TSHR结合，通过竞争性结合干扰TSH与TSHR的正常作用，从而降低甲状腺激素的合成水平。这些发现为理解微纳米塑料如何通过肠道微生物群和代谢产物影响甲状腺功能提供了重要的理论依据。

研究还指出，尽管本研究揭示了MNPs对甲状腺功能的潜在影响，但仍存在一些局限性。首先，实验设计主要关注了MNPs单独对甲状腺功能的影响，而未考虑其与其他环境污染物（如重金属或内分泌干扰物）的协同或拮抗作用。其次，虽然实验包含了不同性别的小鼠，但未进行性别分层分析，这可能影响对性别差异的理解。最后，部分处理组的小鼠样本量较小，可能限制了对细微效应的检测能力。因此，未来的研究需要进一步探索MNPs与其他污染物的联合毒性，以及性别在MNPs暴露下的差异性反应，同时扩大样本量以提高统计效力。

综上所述，本研究通过建立饮食暴露的MNPs小鼠模型，结合FMT技术和代谢组学分析，揭示了MNPs如何通过改变肠道微生物群和代谢产物水平，进而影响HPT轴的功能，最终导致甲状腺功能异常。这些发现不仅加深了我们对微纳米塑料与内分泌系统之间相互作用的理解，还为制定预防和干预策略提供了科学依据。尤其是在青少年群体中，由于其内分泌系统尚未完全发育，更应关注MNPs的潜在危害，并采取相应的措施，如减少塑料包装食品的摄入，避免长时间暴露于阳光下的塑料瓶装水等，以降低甲状腺相关疾病的风险。