性别特异性的生物衰老相关脂质组学特征介导了尿液中多环芳烃暴露对健康老年人认知功能的影响

《Environment & Health》：Sex-Specific Biological Aging-Related Lipidomic Profiles Mediate the Impact of Urinary Polycyclic Aromatic Hydrocarbon Exposures on Cognitive Function in Healthy Older Adults

　　认知衰退与PAHs暴露、生物年龄加速及脂质代谢的关系研究。采用76名中国60-69岁健康老年人纵向队列，发现尿液中1-羟基萘（2-NAP）、1-羟基吡啶（1-PYR）等PAHs代谢物浓度与MMSE评分显著负相关，且通过加速生物年龄（KDM-ACC）部分介导PAHs-认知衰退关联。脂质组学分析揭示磷脂酰乙醇胺（PEs）和鞘磷脂（SMs）等代谢组特征在女性中更显著介导PAHs暴露对认知功能的负面影响。性别特异性生物衰老机制及脂质代谢标志物为认知保护策略提供新靶点。

　　本研究探讨了多环芳烃（PAHs）暴露与认知功能下降及生物年龄加速之间的关系，并揭示了脂质代谢在这一过程中的关键作用。研究采用纵向队列设计，对76名60至69岁健康人群进行了为期5个月的跟踪调查，旨在理解PAHs暴露如何影响认知功能，并进一步分析其背后的生物分子机制，特别是性别差异对这一过程的影响。研究结果表明，某些PAHs与认知功能下降存在显著关联，且生物年龄在其中起到了部分中介作用。此外，研究还发现，脂质代谢的异常，特别是磷脂酰胆碱（PCs）和鞘磷脂（SMs）等脂质的改变，可能在女性中更为显著，从而导致其对认知功能下降的更高敏感性。

在人口老龄化日益加剧的背景下，认知功能下降已成为全球重要的公共卫生问题。尤其是在中国，随着人均寿命的延长和生育率的下降，65岁及以上人口数量迅速增长，给社会带来了沉重的经济和健康负担。认知功能的衰退不仅与遗传因素有关，也受到环境因素的显著影响，其中空气污染被认为是一个重要的可干预风险因素。PAHs因其高脂溶性，能够迅速进入人体，通过氧化应激、神经炎症和表观遗传修饰等生物途径引发神经毒性。尽管已有大量流行病学证据表明PAHs暴露与认知功能下降之间存在负相关，但PAHs暴露对性别间认知健康差异的具体影响机制仍不明确。

为了更全面地理解这一问题，研究采用了Klemera–Doubal方法（KDM）来评估生物年龄。KDM是一种整合了多个生理系统临床指标的算法，包括肝肾功能、脂质谱、炎症水平和代谢标志物等，已被广泛应用于老年学研究。通过KDM，可以更准确地反映个体的生物年龄状态，而不仅仅是基于实际年龄。研究发现，PAHs暴露与KDM-ACC（生物年龄加速）之间存在显著的正相关关系，特别是在女性中更为明显。这表明，PAHs可能通过加速生物年龄的进程，进而对认知功能产生不利影响。

为了进一步探究PAHs暴露对认知功能的影响机制，研究还进行了脂质组学分析。脂质组学通过高通量技术对血清中的脂质进行全面检测，包括脂质簇分析和个体脂质特征识别。结果显示，某些脂质，如磷脂酰乙醇胺（PEs）和磷脂酰胆碱（PCs），在PAHs暴露与认知功能下降的关系中起到了关键的中介作用。特别是，在女性中，PCs的改变更为显著，可能在PAHs引起的认知功能下降中扮演重要角色。此外，研究还发现，某些脂质簇，如由PEs主导的模式，可能在生物年龄与认知功能之间的联系中起到核心作用。

研究还采用了加权分位数求和（WQS）回归模型，以评估PAHs混合暴露对认知功能的综合影响。这一方法能够在不损失信息的情况下，减少多重共线性问题，并对不同PAHs的暴露进行整合分析。结果显示，PAHs混合暴露与MMSE评分存在显著的负相关关系，表明暴露于PAHs混合物可能对认知功能产生更大的负面影响。同时，研究还通过中介分析探讨了生物年龄在PAHs暴露与认知功能下降之间的作用，发现KDM-ACC对这一关系起到了部分中介作用。这一发现为理解PAHs暴露与认知功能下降的潜在机制提供了新的视角。

此外，研究还关注了性别差异对这一过程的影响。结果显示，女性在PAHs暴露后表现出更显著的认知功能下降，这可能与脂质代谢的性别差异有关。例如，在女性中，PAHs暴露与更多类型的脂质变化相关，包括鞘磷脂（SMs）和磷脂酰胆碱（PCs）的改变，这些变化可能通过加速生物年龄，进而影响认知功能。这一现象可能与内分泌干扰物对雌激素信号通路的影响有关，PAHs可能通过与雌激素受体α结合，影响雌激素的生理作用，从而增加女性对PAHs神经毒性和加速衰老效应的敏感性。

研究的局限性也值得关注。首先，WQS模型在捕捉暴露的时间变化方面存在一定的局限性，可能影响统计结果的稳健性。因此，未来需要开发能够纳入混合暴露的模型，以更全面地评估PAHs对认知功能的影响。其次，尽管研究提供了标准化饮食以控制饮食因素的干扰，但这种方法可能限制了研究结果在自由生活人群中的推广性。标准化饮食虽然减少了个体间的差异，但也可能忽略了饮食相关PAHs暴露与脂质谱之间的潜在联系。第三，重复测量可能导致学习效应，即参与者随着测试的进行，对MMSE量表的理解逐渐加深，这可能影响其回答的准确性。最后，研究未能收集家庭认知障碍史等潜在的混杂因素，因此未来需要更大规模的样本和更详细的数据来填补这些空白。

总体而言，本研究揭示了PAHs暴露与认知功能下降之间的复杂关系，强调了生物年龄和脂质代谢在其中的重要作用。特别是在女性中，脂质代谢的改变可能进一步放大PAHs对认知功能的影响。这些发现不仅有助于理解PAHs暴露与认知功能下降的潜在机制，也为制定性别特异性干预措施和精准医学策略提供了科学依据。未来的研究应进一步探索脂质代谢与生物年龄之间的相互作用，并开发更精确的暴露评估方法，以更全面地揭示PAHs对认知功能的影响。此外，还需要更多的研究来验证这些发现，并探索可能的干预手段，以改善老年人的认知健康状况。