双酚A通过过度线粒体自噬驱动的铁死亡机制干扰精子发生过程

《Environmental Science & Technology》：Bisphenol A Disrupts Spermatogenesis via Excessive Mitophagy-Driven Ferroptosis

　　双酚A（BPA）通过激活铁死亡和过度线粒体自噬导致生精细胞损伤，RNA测序显示BCAT1基因上调是关键机制，槲皮素可抑制BCAT1表达并缓解损伤，提示BCAT1为潜在治疗靶点。

　　

双酚A（BPA）是一种全球普遍存在的工业化合物，它会通过影响精子的正常发育并导致精原细胞丢失，从而危害男性的生殖健康。然而，BPA引发精子生成障碍的潜在机制至今仍不明确。在本研究中，我们通过给青少年雄性小鼠每天服用20、200或2000微克的BPA，持续4周，以及用10微摩尔的BPA处理GC-1细胞12小时，来探讨BPA对这些生物体的影响，从而建立损伤模型。研究结果表明，BPA通过铁死亡（ferroptosis）机制引发精子生成障碍，这一过程与线粒体自噬（mitophagy）的过度激活有关。RNA测序分析显示，BCAT1基因的上调在这一过程中起着关键作用：下调BCAT1基因可以缓解BPA引起的线粒体自噬，而过度表达BCAT1则会加剧这些效应。此外，BPA引发的精子生成障碍还受到PINK1蛋白通过与BCAT1上的SER227位点结合来调控。另外，槲皮素（quercetin）作为一种潜在的BCAT1配体，在体外和体内实验中均能降低BCAT1的表达，并减轻BPA引起的线粒体自噬和铁死亡。综上所述，我们的研究结果表明槲皮素能有效抑制BPA引发的线粒体自噬，从而减少精原细胞中的铁死亡现象。这项研究强调了BCAT1作为潜在治疗靶点的重要性，并为理解BPA引起的睾丸毒性及治疗策略的开发提供了新的见解。