综述：消毒副产物：50多年来的研究证实——系统性的整理、毒性作用机制及毒理学基因组学研究

《Environmental Science & Technology》：Disinfection Byproducts Confirmed over 50 Years: Systematic Curation, Modes of Toxic Action, and Toxicogenomics

　　饮用水消毒副产物（DBPs）的系统分类与毒性机制研究：整合716种确认DBPs的化学结构、官能团及卤素化模式，揭示非特异性毒性（膜干扰）、特异性受体/酶介导毒性（AhR、PPAR、雌激素受体）及反应性毒性（氧化应激、DNA损伤），提出基于毒基因组学的多组学整合策略，以解决混合物毒性评估和风险优先级排序难题。

　　在过去的五十年中，水消毒副产物（DBPs）的研究取得了显著进展，揭示了超过700种不同的DBPs。这些副产物是消毒过程中消毒剂与天然有机物（NOM）反应的产物，它们在水处理中虽然有效，但也可能对人类健康带来潜在风险。目前，尽管已有大量研究，但系统整合已确认的DBPs化学信息与新兴毒理学范式的工作仍显不足。本文系统整理了从1974年至2024年间报告的716种已确认的DBPs，为风险识别和优先级评估提供了全面的资源。通过引入基于分子骨架、功能基团和卤化模式的多重分类框架，研究人员可以将结构多样性与毒理学特征进行映射。此外，文章还介绍了DBP研究中应用的多种作用机制，包括非特异性基础毒性、受体或酶特异性相互作用，以及反应性机制如氧化应激和基因毒性。更进一步，文章提供了对DBP毒性的系统毒理基因组学视角，揭示了从静态的单组学和多组学方法向时间分辨的组学方法发展的趋势。这些方法展示了DBP引起的扰动：基因组定义了易感性，转录组反映了表达水平的变化，蛋白质组显示了功能执行的迹象，而代谢组则捕捉了表型结果。

### DBPs的分类与毒性

DBPs的毒性在很大程度上取决于其化学结构。传统的分类方法主要依据其卤化程度和有机碳骨架，将DBPs分为卤化和非卤化两大类。卤化DBPs通常比非卤化DBPs更具反应性，因为卤素原子能够通过电子吸引力增强分子的电荷分布，从而促进其与生物体内的亲核物质（如蛋白质硫醇和DNA碱基）发生反应。这种反应可能引发基因毒性，例如通过形成DNA-烷基化剂或诱导氧化DNA损伤。非卤化DBPs则主要通过其他反应机制，如形成蛋白质或DNA加合物，发挥毒性作用。然而，许多DBPs的毒性机制尚未完全明确，尤其是它们在不同生物系统中的相互作用。

DBPs还根据其分子结构和功能基团进一步分类。例如，碳基DBPs（C-DBPs）和氮基DBPs（N-DBPs）在毒性方面存在显著差异。N-DBPs通常表现出更高的毒性，尤其是那些具有反应性氮基团或芳香共轭结构的化合物，这些结构可能促进代谢活化并导致DNA共价结合。相比之下，C-DBPs的毒性可能相对较低，尽管它们的脂溶性使其更容易进入脂肪组织，但其较低的反应性意味着在没有代谢活化的情况下，其毒性可能被低估。此外，芳香族、脂肪族和环状脂肪族DBPs在毒性表现上也存在差异。芳香族DBPs由于其平面结构和电子特性，往往表现出更强的内分泌干扰效应，而环状脂肪族DBPs则在某些情况下显示出更高的急性毒性，如对鱼类和藻类的影响。

### DBPs的作用机制

DBPs的作用机制多种多样，涵盖了非特异性毒性、受体或酶介导的毒性以及反应性毒性。非特异性毒性通常表现为对细胞膜的干扰，如氯仿、卤乙酸（HAAs）和卤苯醌（HBQs）等化合物，它们可以渗透到细胞膜中，破坏其完整性并干扰细胞内的代谢过程。这种毒性可能通过影响线粒体功能，导致细胞凋亡或坏死。然而，由于非特异性毒性缺乏明确的分子机制，其在DBP研究中的重要性常常被忽视。

受体或酶介导的毒性则涉及DBPs与生物大分子的特异性相互作用。例如，DBPs可能通过与芳香烃受体（AhR）、过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）或甲状腺受体结合，从而影响细胞的代谢、DNA修复和氧化应激反应。这种机制在低浓度下尤为显著，因为DBPs可以触发长期的系统性效应。此外，DBPs还可能通过干扰代谢酶的功能，影响其在体内的代谢过程，从而改变其毒性潜力。例如，某些HAAs和其代谢产物（如氟乙酸）可以抑制丙酮酸脱氢酶，导致ATP的减少，进而引发肝毒性和神经毒性。

反应性毒性主要涉及DBPs的电荷特性及其对生物体的氧化应激作用。DBPs可能通过直接与DNA结合或通过诱导氧化应激间接影响DNA的稳定性。例如，卤乙腈（HANs）和卤硝基甲烷（HNMs）可以通过烷基化DNA碱基，引发突变事件。而HBQs则可能通过形成DNA/蛋白质加合物和诱导氧化DNA损伤，表现出双重的基因毒性机制。此外，DBPs可能通过破坏抗氧化防御系统，如谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD），引发细胞内的氧化应激，导致蛋白质氧化、脂质过氧化和DNA损伤。

### 毒理基因组学的发展

传统的毒理学研究方法在检测DBPs的早期分子扰动方面存在局限性，通常只能捕捉到晚期、不可逆的毒性结果。为了更全面地理解DBPs的毒性机制，毒理基因组学方法被引入，这些方法通过分析基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的变化，提供多层次的分子视角。例如，基因组分析可以揭示个体对DBP暴露的遗传易感性，而转录组分析则能够显示基因表达的变化，进而反映毒性途径的激活情况。蛋白质组分析则提供了对蛋白质功能变化的直接证据，如DBP引起的免疫调节或抗氧化防御系统的改变。代谢组分析则捕捉了DBP暴露后的最直接表型后果，如氧化应激、能量代谢紊乱和代谢通路的改变。

然而，目前的毒理基因组学研究仍存在一些挑战。首先，单组学方法往往提供的是碎片化的数据，缺乏系统性的整合。因此，多组学方法被提出，以提供更全面的毒性图谱。例如，结合代谢组和转录组分析，可以揭示DBP暴露对特定代谢通路的影响，如谷胱甘肽代谢和DNA修复通路。其次，静态的组学分析无法捕捉到时间依赖性的毒性变化，因此时间分辨的组学方法被强调，以跟踪毒性反应的动态过程，包括早期应激、累积损伤和潜在恢复。这些方法能够揭示不同暴露阶段的毒性机制，为风险评估提供更准确的依据。

### DBPs的监管与未来方向

尽管DBPs的研究取得了显著进展，但其监管仍面临挑战。目前，全球主要监管机构如美国环境保护署（US EPA）、欧洲联盟和世界卫生组织（WHO）主要关注少数几种容易定量的DBPs，如氯仿、卤乙酸和溴酸等。这些化合物虽然被列为监管对象，但它们的毒性潜力往往不足以解释流行病学或动物实验中观察到的健康风险。因此，现有的监管框架未能充分覆盖所有可能的DBPs，特别是那些尚未被识别的未知副产物。

为了应对这一挑战，本文提出了一种基于结构-毒性关联的三阶段优先级评估框架。首先，通过监测或暴露模型识别那些在饮用水中出现频率高、浓度高的DBPs。其次，利用定量结构-活性关系（QSAR）、ToxCast或代谢相互作用（MIE）模型对DBPs进行虚拟排名，将排名最高的化合物优先用于生物测定。最后，通过结构相似性对DBPs进行聚类，重点研究那些可能在混合物中发挥主要毒性作用的化合物。此外，为了更准确地评估DBPs的毒性，需要结合更精确的暴露浓度数据，特别是在流行病学研究中，DBPs的浓度通常远低于实验中使用的剂量，因此需要谨慎处理剂量-反应关系的推断。

### 未来研究方向

为了进一步提升DBPs研究的科学性和实用性，未来的研究应重点关注以下几个方面。首先，利用非靶向高分辨率质谱（HRMS）分析、反应预测建模和人工智能驱动的大数据分析技术，加速未知DBPs的识别和表征。其次，开发更符合实际暴露条件的低剂量混合物实验方法，以更好地模拟真实世界中的DBP暴露情况。第三，构建下一代人类相关的研究平台，如类器官系统、3D共培养和器官芯片技术，以生成机制导向、无需动物实验的数据，为监管决策提供更可靠的依据。最后，需要系统地绘制混合物毒性的模式，以识别那些在整体风险中起主导作用的DBPs。

综上所述，DBPs的研究不仅对理解水处理过程中产生的化学风险至关重要，也为实现“安全饮水”这一联合国可持续发展目标（SDG）提供了科学支持。通过整合DBPs的发现、风险评估和消毒工程，未来的综合研究策略将有助于推动更有效的饮水安全保障措施，从而更好地保护公众健康。