双酚A和双酚S通过不同的蛋白质靶点诱导铁死亡（Ferroptosis）的过程

《Environmental Science & Technology》：Revealing Ferroptosis Induction by Bisphenol A and Bisphenol S through Distinct Protein Targets

　　铁死亡双酚A双酚SGPX4PKM2化学组学代谢组学分子机制

　　

长期接触双酚类物质已被证实会干扰肝脏功能，尽管铁死亡（ferroptosis）机制已被提出，但其背后的分子机制仍不明确。本研究采用整合化学蛋白质组学和非靶向代谢组学方法，揭示了双酚A（BPA）和双酚S（BPS）在肝细胞中诱导铁死亡的过程。BPA引发了显著的铁死亡现象，而BPS则仅引发了中等程度的铁死亡反应。研究发现谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和丙酮酸激酶M2亚型（PKM2）分别是这两种物质的关键作用靶点。通过细胞热位移测定（CETSA）、表面等离子体共振（SPR）及分子对接实验验证，BPA能够特异性结合GPX4（结合常数K_D = 37.6 μM），而BPS对PKM2的亲和力较弱（K_D = 14.4 μM）。功能拯救实验表明，过表达GPX4能有效逆转BPA引起的铁死亡效应，并部分缓解BPS的毒性作用；而过表达PKM2则能特异性减轻BPS引发的细胞毒性。从机制上看，BPA通过抑制GPX4活性干扰脂质过氧化物的清除过程从而引发铁死亡；BPS则通过抑制PKM2活性促进葡萄糖向甲基乙二醛（MGO）途径转化，导致谷胱甘肽耗竭并激活氧化应激，间接引发铁死亡。该研究通过揭示不同靶点在双酚诱导铁死亡中的作用差异，为未来的安全性评估提供了重要的机制依据。