综述：少即是多：颠覆癌症全程管理模式的范式转变

《Eco-Environment & Health》：Less is more: inverting the paradigm across the cancer care continuum

　　本综述批判性审视了“越多越好”的传统癌症诊疗范式，提出向“少即是多”的价值医疗转型。文章以荷兰实践为例，系统阐述了在筛查、治疗、随访及姑息治疗等环节减少低价值医疗（低价值医疗）的策略，强调了去实施（De-implementation）、去强化治疗（De-escalation）及基于证据的实践（Evidence-based practice）的重要性，为优化医疗资源、改善患者结局（OS, QOL）提供了多层级行动框架。

　　

引言

近年来，随着人口老龄化和早期检测及治疗技术的进步，癌症幸存者（指带着癌症生存或已康复的个体）的数量显著增加。诸如免疫检查点抑制剂（ICIs）等创新疗法为临床结局带来了重大进展，但也带来了如何将其整合入临床实践的不确定性。尤其在癌症诊疗领域，“越多越好”的假设常常导致频繁检测、强化治疗和长期随访。然而，这种方式带来了意想不到的后果，包括不必要的操作、副作用、对医院和员工的沉重负担、高昂成本以及环境危害。

随着癌症幸存者数量持续增长，在癌症诊疗中优先考虑价值而非数量变得愈发重要。尽管价值医疗（Value-based care）的概念并非新事物，但其进展缓慢。在荷兰，人们对价值医疗的兴趣重新燃起。一个重要的例子是“少即是多”项目，该项目始于减少低风险巴雷特食管的监测，现已扩展到消除其他13种无效但根深蒂固的医疗实践。本文旨在重点介绍这些努力，并促进日常临床实践中跨学科的反思，以挑战固有假设，鼓励系统性变革。

筛查与预防

针对全民的癌症筛查已争论数十年。虽然筛查可以降低某些高风险人群的癌症相关死亡率，但它也存在重要缺陷，包括高成本、假阳性检测结果以及对患者一生中可能无害的惰性肿瘤的过度诊断。例如，在乳腺癌中，研究表明高达一半的筛查检出癌症可能属于过度诊断。

在荷兰，随着公共卫生与社会委员会一份新报告的发布，关于全民筛查的讨论重新获得关注。该报告强调了导致争议的几个因素，包括筛查证据有限以及对生存率和死亡率统计数据的不同解读。“流行悖论”也扮演了角色：筛查通常导致更多诊断，因而显得更有价值，这反过来又推动了进一步的筛查。报告结论认为，筛查的益处通常被过于乐观地呈现，而其缺点，如过度诊断和过度治疗，则被忽视。

以当前关于引入肺癌筛查的辩论为例。虽然此类筛查降低了肺癌特异性死亡率，但10年随访时的全因死亡率并未改变。这很大程度上可能由吸烟解释，其有害影响远不止于肺癌。若不解决这些根本风险因素，筛查的益处可能有限。此外，这种筛查也带来了伦理困境。引入肺癌筛查项目将给医疗系统带来额外压力，可能导致挤出效应并减少其他患者的可及性。因此，委员会强调需要将焦点从筛查转向预防。高达40%的癌症病例和44%的癌症死亡与我们可以潜在改变的风险因素相关。将这一知识转化为有效的预防策略可能对全球癌症负担产生巨大影响。

治疗

癌症诊疗的高成本主要由治疗费用驱动。当治疗带来显著临床获益时，较高的成本是合理的，例如ICIs。然而，大多数抗癌药物是在临床试验中确定的最大耐受剂量（MTD）下获批的，其基于“更高剂量（‘更多’）带来更强疗效（‘更好’）”的假设。为了加速新疗法的可及性，MTD常常成为标准标签剂量，而缺乏严格的剂量-反应优化，且治疗持续时间过长且理由不充分。一旦获批，剂量和治疗持续时间很少调整。

研究表明，65%新注册的抗癌药物可能受益于剂量-反应优化，无论是通过剂量降低（32%）还是方案调整（32%）。虽然更高剂量对于旨在杀死更多细胞以改善结局的化疗通常更有效，但对于ICIs等较新的疗法则不那么确定。研究表明，ICIs常常以高于必要的剂量给药。在肺癌中，这导致了更具成本效益的替代给药方案（更低剂量和基于体重的剂量）的开发。这些替代方案还具有重要的环境效益，可将碳排放削减高达25%。

几项遵循“少即是多”原则的试验正在荷兰进行，例如Dedication-1试验，该试验在非小细胞肺癌中比较降低剂量的帕博利珠单抗与标准剂量。其他试验则关注缩短治疗持续时间或治疗间歇期。认识到新抗癌药物治疗存在不确定性，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等监管机构现在鼓励在药物获批前进行剂量-反应优化，例如通过Project OPTIMUS等倡议。对于已上市的药物，剂量降低试验（DRTs）提供了一个重要的替代方案。为了产生这种稳健的证据，资助者应优先考虑能够产生适合实施的证据的实用性试验和去强化治疗研究。医疗支付方可以通过将报销与条件挂钩来进一步促进这一知识发展，例如要求参与优化剂量或治疗持续时间试验，或在批准后收集真实世界数据。

除了药物治疗，降低其他治疗模式的强度也可能有益。例如，在乳腺癌中，较短疗程和较低剂量的放疗（‘更少’）与较长疗程治疗相比，提供了优异的癌症控制和更好的美学效果（‘更多’）。这些发现挑战了激进治疗总是更好的假设，并鼓励医学学会重新评估当前的治疗方案，特别是在支持证据有限的情况下。

此外，许多可用证据仍依赖于替代终点，如无进展生存期（PFS），而在临床结局如总生存期（OS）和生活质量（QOL）方面的改善相对少见。直到最近，FDA才发布了指南草案，要求所有随机肿瘤学试验评估OS。该指南强调需要强调对患者生活及更广泛医疗系统影响的恰当结局指标。定义和实现这些有意义的结局需要各层级利益相关者的紧密合作，以及对新证据的持续监测和重新评估。

在荷兰，医学学会、患者组织、健康保险公司和政府于2022年签署了综合医疗协议。其目标之一是根据新证据定期重新评估昂贵药物的报销，确保医疗预算不花费在低价值医疗上。最近的一个例子是对几种适应症的PARP抑制剂进行的重新评估。这项基于新临床数据的重新评估，已导致对非BRCA肿瘤的报销终止，原因是其生存优势不确定。需要指出的是，这些重新评估并非 solely aimed at cost saving。一个领域的节约可以释放资源用于其他领域的投资。

治疗后随访

随访既包括对复发的常规监测，也包括对治疗相关后遗症的评估和管理。人们通常认为频繁随访（‘更多’）会带来更好的癌症结局（‘更好’）。这种假设导致了强化随访计划的实施，这些计划常常不一致、非特异性且缺乏有力证据支持。这些计划通常基于临床试验，其中监测服务于明确目的，例如测量PFS等替代终点。然而，在日常实践中，这些终点可能不那么相关。

一个例子是在III期黑色素瘤辅助治疗中使用脑部筛查MRI。在临床试验中进行MRI是为了监测疾病进展，但其在临床实践中的益处尚不清楚。一项荷兰队列研究表明，对这些患者进行筛查MRI的检出率很低，从而导致了对该实践的停用。事实上，减少监测（通过更少的访视、检查和检测）似乎并未损害不同癌症的生存结局。许多复发是在幸存者出现症状时、在计划访视之间诊断出来的。对于一些低风险肿瘤，基于症状的方法可能与常规监测同样有效。例如，一项关于HER2阴性乳腺癌的大型观察性研究发现，症状检测到的复发与常规检测到的复发在生存率上没有差异。在这种情况下，患者可能不再需要常规监测。相反，可以建议他们如果注意到任何症状，联系指定的护理人员，例如他们的全科医生。然而，这种方法引发了与全民筛查中类似的伦理困境。

除了检测复发，随访还旨在解决癌症及其治疗的长期和晚期效应。一个担忧是减少随访限制了解决幸存者需求的机会。然而，越来越多的证据表明，减少随访不会对患者报告结局（包括QOL）产生负面影响。频繁的随访实际上可能增加焦虑和压力，而不是提供安慰。荷兰最近的一项试验表明，低风险子宫内膜癌术后减少随访访视（‘更少’）与更高的患者满意度（‘更多’）相关。目前，大多数随访计划旨在检测癌症复发，但也应考虑其他因素，如身体症状、心理社会问题以及随访本身的负担。需要进一步研究以了解哪些随访组成部分真正使幸存者受益，以及减少或基于症状的方法是否适用于某些癌症。

近年来，国际教育运动，如Choosing Wisely，试图提高对无效癌症诊疗实践的认识，但进展缓慢，主要原因是提供者的既定惯例和对变革的抵制。这种抵制进一步受到影响专家的财务和法律考虑的强化。经济激励，如按服务收费，可能鼓励过度使用。医疗支付方因此扮演重要角色，通过调整对益处很小或未经证实的服务的支付率（例如，降低支付或提高自付费用），并超越一次性评估来做报销决策。此外，诉讼威胁可能导致“防御性医疗”，即提供者推荐更强化的干预以最小化医疗事故风险，即使潜在益处很小。这种复杂的因素相互作用凸显了多层级方法的必要性，包括在微观层面教育患者和公众关于恰当诊疗的知识，并在机构层面识别过度使用的领域。

每一项去强化/停用计划都需要有证据基础，并进行适当的监测以评估结局并防范治疗不足。传统上，临床指南只有在研究完成并发表结果后才进行修订。然而，这个过程可能需要数年时间。在荷兰，这些挑战促成了“少即是多”项目的启动。该项目采取了一种独特的去强化/停用方法，由医学专业组织识别他们认为无效但仍属标准的实践，并立即停止这些实践，同时密切监测效果。这样，证据是跟随停用而非相反。

姑息治疗

随着治疗目标从治愈转向姑息，“少即是多”的方法变得更具相关性，旨在优化生存时间的同时保全QOL。对大多数患者而言，QOL比单纯延长寿命更重要。然而，许多患者仍然高估姑息治疗的益处，包括肿瘤反应、症状缓解和生存获益。大约五分之一的患者甚至相信治疗可以治愈他们的疾病。这些误解导致了生命终末期频繁使用高强度癌症诊疗。心理和文化因素也在此扮演重要角色。在许多社会，死亡被视为失败，导致人们偏好治疗而非关注姑息治疗。这反映在“对抗”和“战胜”癌症等表达中。此类叙事可能将姑息治疗污名化为“放弃”，而非承认其是恰当的诊疗。许多护理提供者也感到有必要尝试所有可能的治疗方案，这通常被称为“治疗至上主义”。关于治疗目标、益处和风险的清晰沟通对于减少误解和支持知情决策至关重要。然而，要进行此类对话，需要更多时间，而目前尚无相关资助。

患者和临床医生都同意，激进治疗并非总是更有效，并且双方都愿意讨论更灵活的选择。例如，在晚期乳腺癌中，将CDK4/6抑制剂从一线治疗推迟到二线治疗并不影响生存，但显著减少了副作用和成本，表明某些治疗可以安全地推迟。同样重要的是知道何时停止治疗。常见原因包括疾病进展、严重副作用或患者偏好。然而，对于停止的正确时机尚无明确共识。对于较新的疗法，如ICIs，较早停止可能是合理的，特别是对于反应良好的患者。荷兰正在进行几项试验来研究ICIs的早期停药。为了帮助解决此类问题，以及与最佳药物组合、剂量和患者选择相关的其他不确定性，EMA和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）成立了癌症药物论坛（CMF），以促进学术研究人员、监管机构、支付方和其他利益相关者之间的合作，旨在改善抗癌药物在市场批准后的使用。

结论

高强度癌症诊疗已成为常态，但我们主张这需要改变。研究人员正在识别过度使用的领域，并制定基于证据的去强化解决方案。在整个癌症诊疗连续过程中，存在显著机会来减少不必要的筛查、治疗和随访，且不损害结局。在本观点文章中，我们讨论了荷兰“少即是多”的成功范例，并概述了不同利益相关者帮助减少过度使用的策略。同时，需要一个多层级的方法来创造紧迫感、启动变革并确保在整个医疗系统中产生持久和最大的益处。在微观层面，这意味着提高患者和护理提供者对过度使用的认识，并支持关于诊疗益处、风险和目标的清晰沟通。在中观和宏观层面，它需要重新调整系统激励措施，以优先考虑价值而非数量，并进行定期重新评估，减少对低价值干预的投资。“少即是多”项目等倡议说明了关键利益相关者之间的紧密合作如何能够导致资源的更好利用和更恰当的诊疗。