产前酚类化合物暴露与儿童特应性皮炎、哮喘及过敏性鼻炎的关联研究：ECHO队列的性别特异性分析

《Environment International》：Prenatal exposure to environmental phenolic compounds and their association with childhood atopic dermatitis, asthma, and allergic rhinitis in the ECHO cohort

　　本研究针对孕期环境酚类化合物暴露对儿童过敏性疾病影响尚不明确的问题，通过分析美国ECHO联盟3198对母婴数据，发现产前对羟基苯甲酸酯类(parabens)暴露与儿童特应性皮炎风险增加显著相关(OR=1.13)，而二苯甲酮类(benzophenones)与哮喘风险降低相关(OR=0.77)。研究首次系统揭示了酚类暴露与儿童过敏性疾病关联存在明显的性别差异，为制定孕期化学品暴露防控策略提供了重要科学依据。

　　

在现代社会，我们每天都会接触到各种各样的化学物质，从防晒霜中的紫外线吸收剂到化妆品中的防腐剂，这些化学物质可能正在悄悄影响着下一代的健康。特别是孕期女性，她们接触的环境化学物可能通过胎盘传递给胎儿，对免疫系统的发育产生深远影响。在众多环境化学物中，酚类化合物因其广泛存在于个人护理产品和日常用品中而备受关注，然而这些化合物对儿童过敏性疾病发展的长期影响，科学界仍知之甚少。

以往的研究往往存在样本量小、检测方法不统一、未能充分考虑性别差异等局限性，导致研究结果相互矛盾。有些研究发现产前酚类暴露与儿童哮喘、湿疹等过敏性疾病存在关联，而另一些研究却未能重复这一结果。这种不一致性使得公共卫生决策者和临床医生难以制定有效的预防策略。

为了解开这一科学谜团，来自美国环境对儿童健康结果(ECHO)联盟的研究团队开展了一项大规模、多中心的前瞻性队列研究。该研究最近发表在环境健康领域权威期刊《Environment International》上，通过标准化实验室检测方法，系统评估了15种酚类化合物的产前暴露与儿童特应性皮炎、哮喘和过敏性鼻炎之间的关联，并深入探讨了性别在这一关系中的修饰作用。

研究人员采用了多项关键技术方法开展此项研究。他们利用人类健康暴露分析资源(HHEAR)实验室建立的多类化学物质分析平台，同时检测尿液中110多种分析物，大大提高了检测效率和准确性。研究纳入了来自美国16个出生队列的3198对母婴数据，所有孕妇尿样均在统一实验室完成酚类化合物浓度测定。儿童结局数据通过家长报告收集，包括0-3岁期间的特应性皮炎诊断，以及5-9岁期间的哮喘和过敏性鼻炎诊断。统计分析采用混合效应逻辑回归模型，并针对多种潜在混杂因素进行了调整，包括儿童性别、种族、出生体重、孕周、母亲年龄、教育水平、家庭收入、父母哮喘史等。

3.1. 研究参与者特征

研究最终纳入了3198对母婴数据，其中特应性皮炎分析包含1466对，过敏性鼻炎分析包含901对，哮喘分析包含1662对。参与者来自美国不同地区和种族背景，具有较强的代表性。孕妇尿样采集时间跨越1998年至2017年，所有酚类化合物测量均在2023年由HHEAR实验室统一完成，确保了检测方法的一致性。

3.2. 酚类化合物水平

研究人员检测了15种酚类化合物，包括4种二苯甲酮类(BP-1、BP-3、BP-8、OH4BP)、5种对羟基苯甲酸酯类(MEPB、ETPB、PRPB、BuPB、BZPB)、3种双酚类(BPA、BPF、BPS)以及3种杀菌剂/杀真菌剂(PCP、TCS、TCC)。大多数化合物的检出率超过60%，其中BP-1、BP-3、MEPB、ETPB、PRPB和TCS的检出率甚至超过90%。为了减少化合物之间的共线性影响，研究人员还计算了二苯甲酮类和对羟基苯甲酸酯类的摩尔总和。

3.3. 酚类化合物与儿童结局的关联

研究结果显示，产前对羟基苯甲酸酯类暴露与儿童特应性皮炎风险增加显著相关。具体而言，甲基对羟基苯甲酸酯(MEPB)和丙基对羟基苯甲酸酯(PRPB)的每增加1个标准差，特应性皮炎风险分别增加13%(OR=1.13)和12%(OR=1.12)。相反，产前二苯甲酮类暴露与儿童哮喘风险降低相关，BP-1和BP-3每增加1个标准差，哮喘风险分别降低26%(OR=0.74)和23%(OR=0.77)。

3.4. 分层分析

性别分层分析揭示了更为复杂的关联模式。女孩相比男孩，在对羟基苯甲酸酯类、二苯甲酮类和双酚S(BPS)与特应性皮炎的关联中表现出更高的风险。例如，对羟基苯甲酸酯类总摩尔浓度每增加1个标准差，女孩特应性皮炎风险增加21%(OR=1.21)，而男孩无明显关联。类似地，二苯甲酮类暴露与过敏性鼻炎的关联也在女孩中更为明显(OR=1.46)。相反，二苯甲酮类与哮喘风险的负向关联在男孩中更为突出(OR=0.66)。

此外，研究人员还按种族和儿童机会指数(COI)进行了分层分析。对羟基苯甲酸酯类与特应性皮炎的正相关在西班牙裔非黑人儿童中更为显著，而二苯甲酮类与哮喘的负相关在非西班牙裔白人和非西班牙裔其他种族儿童中更为明显。高COI社区儿童中对羟基苯甲酸酯类与特应性皮炎的正相关也更为显著，可能反映了不同社会经济群体个人护理产品使用模式的差异。

研究的讨论部分深入探讨了这些发现的潜在机制和公共卫生意义。酚类化合物可能通过多种途径影响儿童免疫系统发育，包括内分泌干扰作用、免疫调节紊乱以及皮肤屏障功能破坏等。对羟基苯甲酸酯类已知具有雌激素活性，可能干扰正常的激素信号传导，进而影响免疫系统发育和功能。二苯甲酮类则可能通过调节雌激素受体β(ERβ)活性，影响气道平滑肌细胞钙离子稳态，从而缓解哮喘症状。

性别差异的发现尤为值得关注。以往的研究往往忽略了性别可能作为效应修饰因子的重要性，而本研究结果表明，单一的风险估计值可能无法充分代表酚类暴露对男孩和女孩的不同影响。这种性别特异性关联可能与早期生命阶段的生物学差异有关，而非青春期激素变化所致，因为本研究中观察到的特应性皮炎发生在3岁前。

该研究的优势在于其大样本量、多中心设计、统一的实验室检测方法以及针对多种潜在混杂因素的严格调整。然而，研究也存在一些局限性，如使用单次尿样测量可能无法完全代表整个孕期的暴露水平，缺乏关于个人护理产品使用情况的具体数据，以及未能进行混合物分析来评估多种化学物的联合效应。

综上所述，这项大规模前瞻性队列研究提供了令人信服的证据，表明产前对羟基苯甲酸酯类暴露可能增加儿童特应性皮炎风险，而这一关联存在明显的性别差异。研究结果强调了在评估环境化学物健康风险时考虑性别因素的重要性，并为制定针对孕期女性的化学品暴露防控策略提供了科学依据。随着个人护理产品使用的日益普及，减少孕期有害化学物暴露的干预措施对于保护儿童健康显得尤为重要。未来的研究需要进一步阐明酚类化合物影响儿童免疫系统发育的具体分子机制，并探索有效的干预策略以减少孕期有害化学物暴露。