产前邻苯二甲酸酯暴露与儿童过敏：关键窗口期与性别差异的非线性剂量反应关系揭示

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Prenatal phthalate exposures and childhood allergies: Combined linear/nonlinear modeling reveals critical windows and sex differences

　　本研究针对孕期邻苯二甲酸酯暴露与儿童过敏性疾病关联研究中的不一致性，通过马鞍山出生队列的3240对母子数据，结合线性和非线性模型，揭示了暴露关键窗口期、累积效应及显著的性别差异，强调了非线性剂量反应关系的重要性，为生命早期环境暴露健康风险评估提供了新证据。

　　

过敏性疾病，如反复喘息、特应性皮炎和过敏性鼻炎，正影响着全球30%至40%的人口，给家庭和社会带来了沉重的负担。尽管遗传和环境因素共同作用，但生命早期，尤其是胎儿期，对环境化学物暴露的敏感性极高。邻苯二甲酸酯作为一种常见的内分泌干扰物，广泛存在于塑料制品和个人护理品中，其与儿童过敏性疾病的关系近年来备受关注。然而，现有的流行病学研究结果却并不一致，这背后隐藏着诸多挑战：不同国家和地区的人群暴露模式存在差异；许多研究样本量有限，尤其是来自中国出生队列的证据匮乏；多数研究仅依靠孕期一两个时间点的尿液样本来评估暴露，而邻苯二甲酸酯代谢物半衰期短，这可能导致暴露错误分类；此外，过敏结局的定义和评估时间点也各不相同。更重要的是，诸如性别特异性效应、非线性剂量反应关系、关键暴露窗口和累积暴露影响等关键科学问题，仍未得到充分探索。

为了更深入地揭示产前邻苯二甲酸酯暴露与儿童过敏性疾病之间的复杂关联，一项发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上的研究，基于中国马鞍山出生队列，进行了一项大规模的前瞻性研究。该研究旨在系统性地探讨不同妊娠时期（早、中、晚孕期）的邻苯二甲酸酯单体和累积暴露，与儿童期反复喘息、特应性皮炎和过敏性鼻炎轨迹之间的线性和非线性关联，并重点考察了性别差异和关键暴露窗口。

研究人员为开展此项研究，主要运用了几项关键技术方法。首先，研究依托马鞍山出生队列，纳入了3240对单胎活产母子作为研究对象。其次，通过潜伏类别轨迹模型，对儿童在6、12、18、24和36个月龄时通过问卷评估的反复喘息、特应性皮炎和过敏性鼻炎数据进行分析，识别出具有不同疾病发展轨迹的群体。在暴露评估方面，研究人员在母亲孕早、中、晚期（平均孕10、26、34周）收集尿液样本，采用固相萃取-高效液相色谱串联质谱法检测了6种常见的邻苯二甲酸酯代谢物浓度。在统计分析上，研究不仅采用了逻辑回归分析线性关联，还运用限制性立方样条探索非线性关系，并进一步使用量化g计算和贝叶斯核机器回归模型来评估多种邻苯二甲酸酯的累积暴露效应。所有分析均考虑了多种人口学和妊娠相关混杂因素，并进行了性别分层分析。

3.1. 人口学特征

研究人群的平均年龄为26.62±3.65岁，孕前体重指数为20.85±2.81 kg/m²。大多数母亲为汉族，受过高等教育，在孕期无吸烟、饮酒史，无妊娠期糖尿病和高血压疾病史，且多为初产妇。儿童的平均孕周和出生体重分别为39.45±1.35周和3365.61±446.86克。男孩和女孩组间的基本特征分布均衡。

3.2. 邻苯二甲酸酯代谢物的分布

不同妊娠时期六种邻苯二甲酸酯代谢物的浓度分布呈现多样性，表明孕妇暴露水平存在变异性。相关性热图显示，同一妊娠期内的DEHP代谢物之间呈较强的正相关，而其他代谢物之间或同一代谢物在不同妊娠时期之间的相关性较弱。

3.3. 邻苯二甲酸酯代谢物与RW、AD和AR轨迹的线性关联

线性分析发现，整个孕期尤其是孕早期暴露于MBP，与儿童期反复喘息风险增加存在边际关联。孕早期MMP暴露与反复喘息风险呈正相关。未观察到任何代谢物与特应性皮炎风险存在线性关联。孕中期MEP暴露与晚发性鼻炎风险增加呈边际关联，而孕晚期MEHHP暴露与早发性鼻炎风险降低相关。性别分层分析揭示了显著的性别差异：在男孩中，孕早期MMP和MBP暴露与反复喘息风险增加相关；在女孩中，整个孕期MBP和孕早期MEOHP暴露与反复喘息风险增加相关。对于特应性皮炎，孕中期MMP暴露对男孩有保护作用，而孕晚期MBP暴露则降低了女孩的患病风险。对于鼻炎，仅在男孩中发现孕晚期MEHP暴露与晚发性鼻炎风险负相关；在女孩中，孕晚期MEHHP暴露与早发性鼻炎风险负相关，而孕中期MEP暴露与晚发性鼻炎风险正相关。

3.4. 邻苯二甲酸酯暴露与RW、AD和AR轨迹的非线性关系

非线性分析揭示了更为复杂的剂量反应模式。研究发现孕早期MMP暴露与儿童反复喘息风险之间存在倒U型关系，当浓度低于12.0 μg/g Cr时，风险随暴露增加而升高。孕中期MEP暴露与反复喘息风险呈U型关联，转折点为6.46 μg/g Cr。孕早期MBP暴露与反复喘息风险也呈U型关系，转折点为47.21 μg/g Cr。对于特应性皮炎，孕早期MMP暴露超过12.02 μg/g Cr时，风险与暴露呈正相关；孕中期MEOHP暴露与风险呈倒U型曲线。在鼻炎方面，孕期（尤其是孕早期）MEOHP和MEHHP暴露与早发性鼻炎风险呈倒U型关系。相反，孕晚期MBP暴露以及孕早期MEHP和MEHHP暴露与晚发性鼻炎风险呈U型关联，而孕中期MEHP暴露与晚发性鼻炎风险呈倒U型关联。

3.5. 多种邻苯二甲酸酯累积暴露与RW、AD和AR轨迹的关联

累积暴露分析表明，孕早期邻苯二甲酸酯混合暴露与儿童反复喘息风险增加相关，其中MBP是主要的贡献者。孕晚期的累积暴露与反复喘息风险呈倒U型关联。对于早发性鼻炎，孕晚期累积暴露与风险降低显著相关，而孕早期和孕中期的累积暴露则与风险增加相关，尽管不同模型（QGC与BKMR）结果存在一定差异。未发现累积暴露与特应性皮炎或晚发性鼻炎风险存在显著关联。

该研究的讨论部分对上述发现进行了深入阐释。研究结果强调了妊娠时期、代谢物特异性和儿童性别是修饰邻苯二甲酸酯-过敏关联的关键因素。非线性剂量反应关系的存在提示了阈值效应，表明传统的线性风险评估模型可能会低估或错误表征其健康风险。与既往研究相比，本研究的大样本量、前瞻性设计、多时间点暴露评估以及对非线性关系和混合暴露效应的探索，提供了更可靠和深入的科学证据。对于孕晚期暴露降低鼻炎风险这一看似矛盾的结果，研究者谨慎地提出了几种生物学上的可能性，例如特定暴露窗口期对免疫系统的调节可能诱导了耐受，但也指出可能存在残余混杂或样本量限制，强调该发现是假设生成性的，需未来研究验证。潜在的机制可能涉及邻苯二甲酸酯通过胎盘影响胎儿表观遗传修饰（如DNA甲基化），进而调控免疫细胞功能和相关基因表达，最终影响过敏易感性。

综上所述，这项研究有力地证明了产前邻苯二甲酸酯暴露对儿童过敏性疾病的影响具有关键窗口期特异性、性别依赖性和非线性剂量反应特征。研究不仅确认了某些单一代谢物的风险，更重要的是揭示了混合暴露的累积效应以及复杂的非线性关系，指出了在低剂量和高剂量暴露下可能存在的不同甚至相反的健康效应。这些发现挑战了简单的线性风险假设，强调在制定环境暴露安全限值和公共卫生政策时，必须充分考虑暴露的时间窗、化学物混合效应以及人群的易感性差异。该研究为理解生命早期环境化学物暴露的健康效应提供了新的视角和方法学框架，对未来开展更精准的风险评估、制定针对性的预防策略以及探索其生物学机制具有重要的指导意义。未来的研究应致力于在更多样化的人群中验证这些发现，并整合多组学数据来阐明基因-环境相互作用的深层机制。