邻苯二甲酸酯诱导湿疹的代谢组学守门员：多模型集成分析揭示关键介导通路

《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》：Metabolomic gatekeepers of phthalate-induced eczema: Multi-model ensemble analysis reveals critical mediating pathways

　　本研究针对邻苯二甲酸酯单酯暴露与湿疹发病机制不清的问题，通过整合血清化学物质组学与代谢组学，应用分子守门员框架，揭示了MEHP、MIBP和MBP三种高风险mPAEs通过干扰孕酮、皮质酮、L-沙克宾和褪黑素等内源性MGKs，影响类固醇激素生物合成、氨基酸代谢和昼夜节律等通路，最终导致湿疹发生的代谢调控网络，为湿疹的精准防治提供了新视角。

　　

在当今塑料制品无处不在的时代，邻苯二甲酸酯作为常见的增塑剂，其代谢产物——邻苯二甲酸单酯已成为环境中广泛存在的污染物。越来越多的流行病学证据表明，mPAEs暴露与湿疹发病风险增加相关，尤其在全球湿疹患病率持续上升的背景下（儿童2.7–20.1%，成人2.1–4.9%），理解其内在的生物学机制变得尤为迫切。然而，现有研究多局限于单一的暴露-结局关系分析，缺乏对复杂代谢网络的系统解析，也缺少识别暴露-疾病通路中关键调控节点的标准化框架。

为了突破这些瓶颈，发表在《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》上的这项研究，创新性地将“分子守门员”框架应用于环境代谢组学研究中。MGK被定义为那些与多种生物通路紧密连接、同时与环境暴露和健康结局显著相关、并对下游代谢过程具有调控影响的关键代谢物。研究团队旨在系统揭示mPAEs暴露相关的血清代谢组特征，并识别介导这种关联的关键代谢介质。

研究人员首先在吉林大学第一医院招募了199名参与者（100名湿疹患者和99名对照），采集清晨空腹血清样本。他们采用超高效液相色谱-串联质谱技术精准测定了9种血清mPAEs的浓度，并利用非靶向代谢组学技术分析了血清代谢谱。通过多模型集成分析评估了mPAEs暴露对湿疹风险的个体和混合效应，进而应用增强的MGK框架识别关键代谢调控节点。结构方程模型则用于量化内源性MGKs的介导效应，分层分析评估了外源性MGKs的效应修饰作用。

3.1. 高风险mPAEs的识别

研究发现，湿疹患者血清中三种mPAEs浓度显著高于对照组：单-（2-乙基）-己基邻苯二甲酸酯（11.82 vs. 5.88 μg/L）、单异丁基邻苯二甲酸酯（2.33 vs. 1.43 μg/L）和单正丁基邻苯二甲酸酯（1.80 vs. 0.99 μg/L）。广义线性回归显示，MIBP、MBP和MEHP暴露与湿疹风险呈显著正相关，而MBZP则显示负相关。混合效应分析进一步证实，mPAEs混合物与湿疹风险存在显著正相关，其中MEHP、MIBP和MBP是主要贡献者。

3.2. 血清代谢组谱和湿疹相关代谢改变

非靶向代谢组学分析鉴定出243个差异表达代谢物，主要涉及脂质和类脂分子、有机酸及其衍生物等化学类别。通路富集分析识别出10条显著改变的代谢通路，主要包括类固醇激素生物合成、氨基酸代谢和生物合成以及昼夜节律调控。网络分析显示这些通路之间存在广泛的互连性，提示湿疹病理生理中存在协调的代谢扰动。

3.3. 与mPAEs相关的MGKs

应用MGK框架，研究识别出27个MGKs，分布在不同簇中，涵盖有机酸及其衍生物、脂质和类脂分子等化学类别。其中15个为内源性MGKs，4个关键化合物（孕酮、皮质酮、L-沙克宾和褪黑素）在KEGG代谢通路中显示显著富集。此外，还发现了4个具有生物活性的外源性化合物（贝他定、尼泊定、藤黄酮和左旋咪唑）作为mPAE-湿疹关联的潜在效应修饰剂。

3.4. 高风险mPAEs、关键MGKs和湿疹的网络结构

结构方程模型分析揭示了一个连接高风险mPAEs、关键MGKs和湿疹的复杂网络结构，解释了98%的湿疹发生方差。MIBP和孕酮显示与湿疹的直接正相关，而L-沙克宾则呈显著负相关。研究还观察到MIBP和孕酮通过包含孕酮、皮质酮、L-沙克宾和褪黑素的网络产生的显著间接效应。效应修饰分析显示，外源性MGKs水平不同时，mPAE-湿疹关联呈现明显差异。

研究结论与讨论部分强调了这些发现的重要意义。四种内源性MGKs（孕酮、皮质酮、L-沙克宾和褪黑素）在mPAEs诱导的湿疹发病机制中展现出不同的介导作用。MIBP与孕酮的正相关与此前在中年女性中的发现一致，而mPAEs与皮质酮的负相关可能反映了mPAEs与皮质类固醇结合球蛋白的优先结合。MBP暴露增强湿疹患者中褪黑素表达的现象可能与补偿性机制有关，但具体通路需进一步研究。

外源性补充剂可能缓解湿疹症状，但需要谨慎考虑其真实暴露来源和人体典型水平。贝他定在抑制UV诱导的急性皮肤炎症方面具有已确立的功效，尼泊定源自传统食用植物，在动物模型中显示通过抑制Th2细胞反应减轻湿疹样病变，而藤黄酮则因其酚羟基和β-二酮基团而具有强效抗氧化和抗糖化特性。左旋咪唑虽作为广谱免疫调节驱虫药使用，但可能对湿疹结局产生不良影响，需谨慎应用。

该研究的创新之处在于首次将MGK框架应用于环境代谢组学，系统识别了mPAE-湿疹关系中的关键代谢控制点。通过整合血清化学和代谢组学分析，研究人员成功绘制了完整的暴露-代谢物-疾病通路，为理解环境暴露如何转化为系统性代谢扰动并表现为皮肤病理提供了新见解。尽管研究存在横断面设计、缺乏靶向验证等局限性，但这些发现为开发针对mPAEs相关湿疹的精准预防和治疗策略奠定了重要基础，建立的 methodology 也为研究其他暴露-疾病关系提供了新范式。