功能基因筛选揭示了调控肿瘤相关巨噬细胞分子表型的关键通路 现已可供购买

《Cancer Immunology Research》：Functional Genetic Screens Reveal Key Pathways Instructing the Molecular Phenotypes of Tumor-Associated Macrophages Available to Purchase

　　Tumor-associated macrophages (TAM)功能异质性由乳酸、前列腺素E2和GM-CSF协同或拮抗调控，形成血管生成与MHC-II表达互斥的表型，并通过Adar去激活增强CD8+ T细胞浸润，为免疫治疗提供新靶点。

　　

摘要

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表现出显著的功能异质性，但其多种表型的分子机制仍不清楚。通过在对原代巨噬细胞进行CRISPR筛选，我们发现肿瘤来源的因子（如乳酸、前列腺素E2和GM-CSF）是调控TAM极化的关键因素。这些因子以协同或拮抗的方式相互作用，形成了在不同人类癌症中高度保守的TAM表型。从机制上讲，乳酸和前列腺素E2共同诱导了促血管生成基因的表达，同时在染色质水平上抑制了GM-CSF驱动的MHC-II表达，从而形成了促血管生成型和MHC-II⁺型TAM的互斥分布，这两种类型的TAM在肿瘤微环境中的特定空间位置有所不同。此外，我们发现，通过Adar的失活使TAM转变为干扰素响应型表型，能够显著促进效应CD8⁺ T细胞的浸润，这是通过特定的受体-配体相互作用实现的。这些发现揭示了TAM极化的保守机制，并为通过重编程TAM来增强癌症免疫治疗提供了新的思路。