综述：SOX9：一种在免疫系统中具有双重功能的新型调节因子，及其作为治疗靶点的潜力

《Frontiers in Molecular Biosciences》：SOX9: a novel janus-faced regulator in immunity and its promise as a therapeutic target

　　SOX9作为转录因子在肿瘤免疫逃逸中通过抑制T/NK细胞功能、促进M2巨噬细胞极化及调控免疫检查点分子发挥关键作用，而在炎症和修复过程中则通过维持巨噬细胞功能促进组织再生，呈现双功能特性，为癌症治疗和免疫相关疾病提供了新靶点。

　　SOX9，作为SOX家族中的一员，是一个在多种生物学过程中发挥重要作用的转录因子。它的核心功能主要依赖于其独特的HMG（高迁移率组）结构域，这一结构域不仅决定了其DNA结合能力，还参与了细胞核与细胞质之间的穿梭过程。SOX9在免疫调控中的双重作用使其成为研究的热点，既可能促进肿瘤的免疫逃逸，又可能在炎症和组织修复中发挥积极作用。随着对SOX9功能的深入研究，其在肿瘤免疫治疗和免疫相关疾病中的潜在治疗价值也逐渐显现。

在肿瘤免疫逃逸方面，SOX9被发现能够通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应。例如，它能够通过影响T细胞的分化和功能，减少T细胞的浸润，同时促进M2型巨噬细胞的极化，从而构建一个有利于肿瘤生长的免疫抑制微环境。此外，SOX9还通过调控与免疫检查点相关的分子，如PD-1、PD-L1和B7-H4，间接增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力。这些发现表明，SOX9在肿瘤微环境中扮演着一个关键的调控节点，为靶向SOX9以改善癌症免疫治疗提供了理论基础。

在免疫相关疾病中，SOX9则展现出促进组织修复和维持巨噬细胞功能的作用。特别是在骨关节炎（OA）和急性肾损伤（AKI）等疾病中，SOX9能够通过调控关键的细胞外基质成分，如Ⅱ型胶原蛋白和蛋白聚糖（aggrecan），维持软骨的结构和功能。同时，SOX9还能够通过影响巨噬细胞的极化状态，促进其向具有抗炎功能的M2型转化，从而有助于组织的修复和再生。这些功能提示我们，通过调控SOX9的表达水平，可能为治疗多种免疫相关疾病提供新的策略。

此外，SOX9在免疫细胞发育和功能调控中的作用也引起了广泛关注。在T细胞发育过程中，SOX9能够与c-Maf协同作用，激活Rorc和关键的Tγδ17效应基因，从而影响T细胞的分化和功能。而在B细胞相关疾病中，如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），SOX9的过表达被发现与肿瘤细胞的增殖、凋亡抑制及疾病进展密切相关。这表明，SOX9在免疫系统中的作用并非单一，而是具有高度的上下文依赖性，其功能可能因细胞类型、组织环境和疾病状态的不同而有所变化。

针对SOX9的治疗策略也在不断探索中。CRISPR/Cas9技术被用于直接靶向SOX9基因，通过基因编辑手段调控其表达水平。在某些研究中，利用CRISPRa（CRISPR激活）技术增强SOX9的表达，已被证明有助于促进软骨形成和修复。同时，纳米颗粒技术也被用于SOX9的递送，例如PLGA纳米颗粒能够特异性地提升GFAP阳性星形胶质细胞中SOX9的表达，从而减少缺血性脑损伤。然而，纳米颗粒在免疫系统中的作用也存在一定的风险，如可能引发不必要的免疫反应或影响治疗效果。

在组织修复领域，SOX9还被用于设计基于外泌体的治疗系统。外泌体作为一种天然的细胞来源纳米载体，能够高效地将治疗性分子递送到特定的细胞和组织。通过外泌体递送SOX9或相关生物制剂，可以促进组织再生和修复，例如在骨关节炎和肺纤维化模型中，SOX9的激活被发现有助于软骨和肺组织的修复。然而，外泌体治疗也面临一些挑战，如生产标准化、递送特异性以及治疗效果的稳定性问题。

与此同时，基于SOX9的肽疫苗也被开发出来，用于增强免疫应答。通过计算预测SOX9蛋白的免疫优势区域，并结合合适的连接子和佐剂，研究人员设计了一种能够诱导强效细胞和体液免疫反应的疫苗。这类疫苗在三阴性乳腺癌（TNBC）等免疫逃逸能力强的肿瘤中显示出一定的应用前景。此外，SOX9的靶向蛋白降解策略也正在研究中，尽管目前尚未有直接针对SOX9的降解技术，但基于SOX2的类似策略为未来SOX9的治疗提供了可能的思路。

综上所述，SOX9在免疫系统中具有复杂的调控作用，其功能不仅限于单一的促进或抑制，而是根据具体环境和细胞类型表现出双重特性。这种“双刃剑”效应使得SOX9在肿瘤免疫治疗和免疫相关疾病治疗中具有重要的研究价值。未来的研究应进一步揭示其在免疫调控中的具体机制，尤其是在尚未被充分研究的B细胞和肥大细胞中的作用。同时，针对SOX9的治疗策略需要结合先进的递送技术，以实现更精确的调控效果，并确保治疗的安全性和有效性。通过深入探索SOX9的生物学功能及其在不同疾病中的表现，科学家们有望开发出更加精准和高效的治疗手段，为癌症和免疫相关疾病的治疗提供新的思路和方法。