MZT2B通过调控线粒体功能与COX5B表达促进非小细胞肺癌恶性进展的新机制

《Cell Death & Disease》：MZT2B promotes malignant phenotypes in NSCLC cells by enhancing mitochondrial function and COX5B expression

　　本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）治疗靶点匮乏的临床难题，深入探讨了有丝分裂纺锤体组织蛋白2B（MZT2B）在NSCLC中的致癌作用。研究人员通过整合TCGA数据库分析、单细胞RNA测序和功能实验验证，发现MZT2B在NSCLC组织中显著上调且与不良预后相关。机制研究表明MZT2B通过调控细胞色素c氧化酶亚基5B（COX5B）表达维持线粒体呼吸功能，从而促进肿瘤细胞增殖、迁移并抑制凋亡。该研究为NSCLC提供了新的诊断生物标志物和治疗靶点，发表于《Cell Death and Disease》（2025年16卷827页）。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂的应用显著改善了部分患者的预后，但获得性耐药性和治疗毒性仍是临床面临的严峻挑战。目前针对EGFR（表皮生长因子受体）和ALK（间变性淋巴瘤激酶）等靶点的治疗仅适用于特定突变人群，且多数患者最终会产生耐药性。因此，寻找新的治疗靶点成为NSCLC研究领域的迫切需求。

在这一背景下，有丝分裂纺锤体组织蛋白2B（MZT2B）引起了研究人员的注意。MZT2B是γ-微管蛋白环复合物（γ-TuRC）的重要组成部分，参与微管成核和纺锤体形成，对细胞分裂过程中的染色体精确分离至关重要。既往研究表明MZT2B在胃癌和乳腺癌中高表达并与不良预后相关，但其在NSCLC中的作用尚未明确。

为了探索MZT2B在NSCLC中的临床意义和分子机制，研究人员开展了一项综合性研究，相关成果发表于《Cell Death and Disease》期刊。研究团队通过多组学分析结合实验验证，系统阐述了MZT2B通过调控线粒体功能促进NSCLC进展的新机制。

研究采用的技术方法主要包括：TCGA数据库生物信息学分析、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫组织化学（IHC）、定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质印迹（Western blot）、慢病毒介导的基因敲减（shRNA）和CRISPR/Cas9基因敲除、细胞功能实验（CCK-8、Edu染色、Transwell等）、线粒体功能检测（Seahorse能量代谢分析、ATP含量测定、活性氧检测等）以及裸鼠异种移植模型验证。人类NSCLC临床标本和原代细胞由合作机构提供，所有实验均经过伦理委员会批准。

TCGA-based analysis shows upregulated MZT2B expression correlating with adverse clinicopathological features and poor prognosis in NSCLC

TCGA数据分析显示，MZT2B在NSCLC组织（包括肺腺癌LUAD和肺鳞癌LUSC）中显著上调，且与晚期T分期（T2、T3和T4）、淋巴结转移（N1期）等不良临床病理特征相关。值得注意的是，MZT2B高表达与患者总体生存期缩短显著相关（风险比HR=1.61）。受体操作特征曲线（ROC）分析进一步证实MZT2B对NSCLC预后具有良好预测价值（AUC=0.838）。

Single-cell RNA sequencing analysis of integrated NSCLC data reveals MZT2B enrichment in malignant epithelial cells and associated functional pathways

单细胞RNA测序分析显示，MZT2B主要富集于恶性上皮细胞，尤其在增殖性癌亚群中表达更高。基因富集分析表明，MZT2B与细胞呼吸、线粒体ATP合成耦合电子传输等关键通路显著相关，提示其可能通过调控线粒体功能参与肿瘤发生。

MZT2B is consistently overexpressed in malignant epithelial cells across primary and metastatic sites in LUAD

对肺腺癌（LUAD）患者单细胞数据的深入分析表明，MZT2B在原发性肿瘤、脑转移灶、淋巴结转移灶和胸水样本的恶性上皮细胞中均持续高表达，提示MZT2B可能在整个疾病进展和转移过程中发挥重要作用。

MZT2B silencing impedes viability, proliferation, migration, and induces cell cycle arrest in primary and immortalized NSCLC cells

功能实验表明，通过shRNA或CRISPR/Cas9技术敲减/敲除MZT2B可显著抑制NSCLC细胞活力、增殖、迁移和侵袭能力，诱导G1-S期细胞周期阻滞。相反，MZT2B过表达则促进这些恶性表型。

MZT2B silencing elicits robust apoptotic cell death in NSCLC cells

MZT2B敲减通过激活Caspase-3、Caspase-9和PARP1（聚ADP核糖聚合酶1）裂解，诱导线粒体细胞色素c释放，从而启动内源性凋亡途径。值得注意的是，这种促凋亡效应具有肿瘤细胞特异性，对正常肺上皮细胞无显著影响。

MZT2B is important for mitochondrial respiration and overall function possibly via regulating COX5B expression

机制研究发现，MZT2B缺失导致氧消耗率（OCR）、ATP产量、线粒体膜电位下降，活性氧（ROS）水平升高和谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值失衡。通过整合生物信息学分析和实验验证，研究人员鉴定出细胞色素c氧化酶亚基5B（COX5B）是MZT2B的关键下游效应因子。恢复COX5B表达或增加葡萄糖浓度可部分逆转MZT2B敲减引起的抗肿瘤效应。

MZT2B knockdown impairs NSCLC xenograft growth in vivo

体内实验进一步证实，MZT2B敲减可显著抑制裸鼠移植瘤生长，伴随Ki-67阳性细胞减少、凋亡标志物增加、COX5B表达下调以及线粒体功能受损。

本研究系统阐明了MZT2B在NSCLC中的致癌作用及其分子机制。研究发现MZT2B通过调控COX5B表达维持线粒体功能，进而促进肿瘤细胞增殖、存活和转移。这一新发现的MZT2B-COX5B-线粒体功能轴不仅深化了对NSCLC发病机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。针对MZT2B的靶向治疗可能为克服现有治疗耐药性提供新途径，特别是与免疫检查点抑制剂等现有疗法联合应用时可能产生协同效应。未来研究应着重开发MZT2B特异性抑制剂，并在更大临床队列中验证其诊断和预后价值。

该研究的创新性在于首次将纺锤体相关蛋白MZT2B与线粒体代谢功能联系起来，揭示了其在NSCLC中超越有丝分裂调控的新功能。这一发现拓展了人们对癌细胞代谢重编程复杂性的认识，为针对肿瘤能量代谢的精准治疗提供了新视角。随着对MZT2B信号网络的进一步解析，有望为NSCLC患者带来新的治疗希望。