综述：结节病中阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率和危险因素：一项叙述性综述

《Sleep and Breathing》：Prevalence and risk factors of obstructive sleep apnoea in people with sarcoidosis: a narrative review

　　本综述系统梳理了结节病（Sarcoidosis）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）关联的最新证据。分析显示，结节病患者中OSA患病率（44%-88%）显著高于普通人群，高龄和体重指数（BMI）升高是明确危险因素，而糖皮质激素治疗和肺实质受累的作用尚存争议。文章强调了临床识别共病的重要性，并指出未来需大样本前瞻性研究以阐明其双向病理机制（如全身性炎症、上呼吸道肉芽肿）及长期预后影响。

　　

引言

结节病（Sarcoidosis）是一种以非干酪样上皮样肉芽肿形成为特征的多系统炎症性疾病，可影响任何器官，其中肺实质受累最为常见。阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnoea, OSA）则以睡眠期间反复发生的上气道塌陷为特征。近年来，越来越多的证据表明结节病与OSA之间存在潜在联系，两者在疲劳、日间嗜睡、认知障碍和肺动脉高压等临床症状上存在重叠。值得注意的是，合并肺部结节病和OSA的患者，其呼吸暂停低通气指数（Apnoea-Hypopnoea Index, AHI）高于合并非肺部结节病和OSA的患者。这两种疾病均以促炎状态为特征，但其相互作用对长期心血管或神经系统结局的影响尚属未知。

方法

为综合当前证据，研究团队在Pubmed、Medline、Cochrane Library和对照试验注册库中进行了文献检索，时间范围从建库至2024年12月。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和自由词，包括“结节病”、“阻塞性睡眠呼吸暂停”、“睡眠呼吸障碍”、“患病率”和“危险因素”等。此外，还手动筛查了关键文章和综述的参考文献列表，并利用Google Scholar和灰色文献来源进行了补充检索，以确保纳入所有潜在相关研究。文献筛选和研究选择由一位作者独立完成。纳入标准包括：参与者经临床或依据美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）指南确诊为结节病；OSA患病率通过多导睡眠监测（Polysomnography, PSG）或经过验证的家庭睡眠呼吸暂停测试（Home Sleep Apnoea Test, HSAT）进行评估和诊断；明确说明是否将糖皮质激素治疗作为结节病管理的一部分。排除标准包括回顾性数据收集（因可能存在错误分类偏倚）或结节病患者样本量少于15人。最终有八项研究符合纳入标准。

结果

研究特征与睡眠参数

纳入的八项研究其参与者通常超重或肥胖（体重指数BMI范围在25.7至31.0 kg/m²之间），平均年龄在43.9至60.3岁之间。大多数参与者的结节病属于Scadding放射学分期I至III期，但肺外结节病的报告不一致。仅有一项研究报告了心脏结节病，患病率为30%。多数研究中，接受糖皮质激素治疗的参与者比例低于50%。两项研究使用HSAT诊断OSA，其余研究使用实验室PSG。所有研究均从三级或大学医院招募参与者，其中两项研究连续招募新诊断的结节病患者。多数研究缺乏健康对照组，且未报告参与率。三项研究因样本量有限，未按性别、BMI和年龄对结果进行分层分析。各研究队列的平均Epworth嗜睡量表（ESS）评分均低于10分，提示日间过度嗜睡并非结节病患者的主要临床特征。

OSA患病率

在结节病患者中，OSA的患病率范围从44%到88%不等，其中最高患病率出现在年龄最大的队列中。在大多数研究中，轻度OSA（通常定义为AHI 5-15 events/h）比中度至重度OSA更常见，其患病率范围分别为24%至52%和5%至51%。合并OSA和结节病的患者平均AHI在14.5至19 events/h之间。

伴有与不伴有OSA的结节病患者临床特征比较

与不伴有OSA的结节病患者相比，伴有OSA的结节病患者年龄更大，BMI更高。一项研究报告称，合并OSA的结节病患者上呼吸道梗阻的患病率更高，但无统计学显著性。关于糖皮质激素治疗和性别分布的结果则不一致。两项研究表明，同时接受糖皮质激素治疗的结节病患者OSA患病率更高。其余研究要么未报告两组间糖皮质激素使用的差异，要么发现差异无统计学意义。一项研究报告合并OSA的结节病患者以女性为主，而另一项研究发现OSA组中男性比例更高。其他研究未观察到性别与OSA患病率之间存在显著关联。两组患者的肺功能测试结果总体在正常生理范围内，没有发现一致或具有临床意义的差异。

讨论

本综述证实了结节病患者中OSA患病率较高，范围在44%至88%之间，显著高于普通人群的估计患病率（4%-30%）。然而，由于大多数研究缺乏匹配的健康对照组，限制了关于比较患病率或结节病与OSA风险增加之间因果关系的结论推导。所报告OSA患病率的巨大差异可能反映了研究设计、诊断方法和样本人口特征的异质性。例如，较早的研究使用更严格的低通气定义（≥4%血氧下降和≥50%气流减少），而较新的研究采用修订版定义（≥3%血氧下降和≥30%气流减少），这可能导致诊断率升高。结节病严重程度的差异也可能有所贡献。在检查的临床因素中，年龄增长和较高的BMI与结节病患者OSA风险增加 consistently 相关，这与普通人群中已明确的风险因素一致。

OSA与结节病之间可能的机制联系

多项生理机制被提出用于解释结节病患者OSA患病率增加，尽管证据仍然有限且不一致。在间质性肺疾病中，由于肺实质受累导致的限制性损害，通过降低肺容积诱导的牵引力，损害了上气道稳定性。这在快速眼动睡眠期尤为明显，因为肋间肌生理性张力减退。反复的呼吸暂停事件也可能因肺泡上皮的炎症导致肺泡牵拉性损伤，可能促进早期间质性肺损伤。本综述中，两项研究观察到晚期结节病（Scadding II-III期）与AHI升高之间存在相关性，提示这些机械因素可能增加该人群的OSA风险。两项研究还观察到，在合并OSA的结节病患者中，快速眼动期相关睡眠呼吸暂停的比例很高（40%至52.9%）。有趣的是，这两个队列女性参与者比例很高，这与结节病的流行病学特征一致。尽管在普通人群中女性性别与较低的OSA风险相关，但激素因素可能改变快速眼动期为主型OSA中的这种关系。糖皮质激素治疗在结节病患者OSA发病机制中的作用仍不明确。两项研究报告合并OSA的患者糖皮质激素使用率更高，暗示类固醇诱导的体重增加和脂肪重新分布可能导致上气道塌陷性增加。相反，另外两项研究未发现糖皮质激素治疗与OSA风险之间存在显著关联。

优势与局限性

本综述的优势在于纳入了近期的横断面研究，提供了比早期文献更可靠的结节病中OSA患病率估计。我们排除了回顾性数据收集的研究，并对基于传统和结节病特异性因素的OSA风险进行了分层分析。此外，通过仅纳入结节病和OSA状态均得到充分确认的研究，解决了OSA在日常护理中常被低估的问题。通过要求结节病诊断符合临床或国际指南，减少了错误分类偏倚。然而，也存在若干局限性。许多研究的样本量小且临床异质性高，限制了结果的普适性。所有研究均从三级中心招募，参与率通常未报告，引发选择偏倚担忧。部分研究未进行喉部活检，可能漏诊上呼吸道受累。仅一项研究排除了可能通过下丘脑睡眠-觉醒中枢影响睡眠调节的神经结节病患者。其他限制包括两项研究使用HSAT可能低估OSA严重程度，糖皮质激素使用的报告不一致，以及缺乏炎症生物标志物数据，后者可能为两者关联提供机制见解。

未来方向

当前证据表明OSA在结节病患者中可能更为普遍，但现有研究受限于样本量小和方法学异质性。未来的研究应优先开展大型、多中心、前瞻性研究，使用标准化的诊断标准。一个重要的临床问题是：糖皮质激素的抗炎作用（通过减少活动性结节病相关炎症）是否能抵消其因体重增加而带来的OSA风险升高？另一个未被充分探索的假说是OSA本身可能促进免疫激活并加速结节病进展。然而，合并OSA是否会恶化结节病的临床结局仍不确定，因为纳入的研究均未评估预后终点。未来的前瞻性研究需要控制糖皮质激素暴露、BMI、年龄和放射学分期等混杂因素，以准确描绘风险因素并为临床管理提供信息。

结论

结节病与OSA之间的潜在病理生理学联系尚未完全明了。本综述表明，结节病中OSA的患病率远高于先前的估计，并且与普通人群共享年龄增长和BMI升高这两个传统危险因素。鉴于这两种疾病症状重叠，临床医生应对表现为不明原因疲劳或肺动脉高压的结节病患者考虑共病OSA的可能性。