基于电子健康记录的Fabry病高危人群筛查模型：阿联酋单中心观察性研究

《Journal of Rare Diseases》：Study based on electronic Health recOrds to identify Patients at high-risk of fabry diseasE—HOPE

　　本研究针对法布里病(FD)在阿联酋地区诊断率低的现状，开发了基于电子病历(EMR)的预测算法，通过对1787例患者筛查识别出259例高危个体。尽管最终未确诊FD病例，但验证了算法筛选高危人群的可行性，为罕见病早期诊断提供了新思路。

　　

在罕见病诊疗领域，法布里病（Fabry disease，FD）犹如一位"伪装大师"，其非特异性症状常与常见病混淆，导致患者平均延误诊断长达15年。这种X连锁遗传的溶酶体贮积症（lysosomal storage disorder）由GL_A基因突变引起α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-Gal A）活性降低，造成糖鞘脂（尤其是globotriaosylceramide，Gb₃）在细胞内堆积，逐步损害肾脏、心脏和神经系统。更复杂的是，FD存在经典与非经典两种表型，女性携带者临床表现差异显著，使得诊断难度雪上加霜。

尽管新生儿筛查显示FD患病率可达1/1250，但阿联酋（UAE）地区相关研究极为匮乏，此前仅报道患病率为0.25/10万活产儿。这种认知空白与疾病严重性形成鲜明对比：未经治疗的FD男性患者预期寿命缩短20年，女性缩短10年。虽然酶替代疗法等特异性治疗手段可延缓疾病进展，但其疗效高度依赖早期诊断。这一矛盾激发了Muriel Ghosn团队的研究兴趣，促使他们在克利夫兰诊所阿布扎比分院（Cleveland Clinic Abu Dhabi，CCAD）开展了名为"S-HOPE"的创新性研究。

研究方法概述

本研究采用观察性单臂单中心设计，结合回顾性筛查与前瞻性诊断验证。关键技术方法包括：（1）基于电子病历（EMR）的预测算法，通过慢性肾脏病（CKD）和肥厚型心肌病（HCM）等关键指标筛选高危人群；（2）干血斑（dried blood spot，DBS）检测技术进行α-Gal A酶活性和Lyso-Gb₃生物标志物分析；（3）GL_A基因测序作为确诊金标准。研究队列来自CCAD的1787例患者EMR数据（2016年5月-2022年5月）。

筛查和识别高危患者和 enrollment

算法从1787例患者中识别出259例（14.5%）FD高危患者，计划入选230例进行诊断验证。然而仅有15例完成评估，男性4例（平均年龄46.0岁），女性11例（平均年龄61.6岁）。所有参与者均合并CKD，80%存在周围神经症状，但最终无人确诊FD。

Demographic and clinical characteristics

队列呈现典型FD高危特征：93.3%合并血脂异常，80%有高血压，60%伴糖尿病和神经痛。所有患者均报告FD相关症状，80%表现为手足灼痛感，40%存在不耐受疼痛，27.3%女性患者有临床显著发现。表型特征与FD高度吻合，但缺乏特异性诊断指标。

Diagnostic testing

α-Gal A酶活性检测显示中位数4.30μmol/h/L（范围2.50-9.10），2例（13.3%）异常但Lyso-Gb₃标志物均正常。仅1例接受GL_A基因检测未发现变异。研究者最终评估15例均非FD。

讨论与意义

本研究首次在阿联酋医疗体系中验证了EMR预测算法筛选FD高危患者的可行性，但极低的参与率（6.5%）暴露了罕见病研究的核心挑战：社会污名化与公众认知不足。与Jefferies等人开发的AI工具（AUROC=0.82）相比，本研究算法特异性可能受限于筛选指标集中于CKD和HCM，而FD实际表型更为多样。

研究创新性在于建立了从自动筛查到生物标记验证的完整路径，为资源有限地区开展罕见病筛查提供范本。未来需整合多模态数据（如遗传标记、家族史等）提升算法精度，并通过医疗提供者主导的招募策略减轻患者参与障碍。

这项发表在《Journal of Rare Diseases》的研究昭示着罕见病诊断新范式的转变——从依赖临床表现到结合计算预测与分子验证的多维诊断。尽管未能确诊FD病例，但研究揭示了算法医学在真实世界应用中的挑战与机遇，为全球罕见病筛查研究提供了宝贵的实践参考。