睡眠紊乱通过CD11c+/CD206+巨噬细胞极化失衡加剧炎症性疾病的机制与干预前景

《BMC Immunology》：The effect of disrupted sleep on macrophage polarization: a systematic review and meta-analysis of animal studies

　　本研究针对睡眠紊乱与巨噬细胞极化失衡的关联，通过系统综述和Meta分析动物实验，揭示睡眠片段化（SF）显著促进CD11c+ M1型巨噬细胞极化并抑制CD206+ M2型表型，驱动白色脂肪组织（WAT）和肿瘤微环境（TME）的慢性炎症。研究整合13项动物研究，采用SYRCLE偏倚风险评估和随机效应模型，发现SF诱导的M1/M2失衡与胰岛素抵抗、肥胖及肿瘤进展密切相关，尤其受性别因素调控。结果为睡眠相关免疫代谢疾病的靶向治疗提供了理论依据。

　　

现代社会中，睡眠紊乱已成为普遍的健康威胁，与肥胖、2型糖尿病（T2D）及癌症等慢性疾病密切相关。研究表明，睡眠质量与免疫系统功能存在双向调控关系，其中巨噬细胞作为关键免疫细胞，其极化状态（M1促炎表型与M2抗炎表型）在维持代谢稳态和抑制肿瘤进展中发挥核心作用。然而，睡眠紊乱如何影响巨噬细胞极化，尤其是不同组织（如脂肪组织与肿瘤微环境）中的具体机制，尚存争议。为此，Askarzadeh等人通过系统综述和Meta分析，整合现有动物实验证据，旨在明确睡眠片段化（SF）对巨噬细胞极化的影响，并为相关炎症性疾病的防治提供新思路。

本研究检索了PubMed、Scopus和Web of Science等数据库截至2023年10月的文献，最终纳入13项符合标准的动物研究。研究人员采用SYRCLE工具评估偏倚风险，并运用STATA 14.2软件进行Meta分析，以标准化均值差（SMD）和95%置信区间（CI）作为效应量，重点分析CD11c（M1标志物）、CD206（M2标志物）及M1/M2比率的变化。

关键技术方法

研究通过系统性文献检索与筛选，纳入动物实验数据，采用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）进行Meta分析，并利用Egger检验和剪补法评估发表偏倚。通过亚组分析探讨性别、组织来源（如脂肪组织与肿瘤）、SF诱导方式（直接/间接）等异质性来源，同时使用WebPlot Digitizer提取图表数据，确保分析完整性。

研究结果

CD11c⁺ M1巨噬细胞极化增强

Meta分析显示，睡眠紊乱显著提升CD11c水平（SMD: 2.450, 95% CI: 1.517–3.383, p=0.000），表明SF促进巨噬细胞向M1促炎表型分化。这一结果在脂肪组织研究中尤为突出，如Zhang等发现SF通过激活NADPH氧化酶2（NOX2）加剧脂肪组织炎症。

CD206⁺ M2巨噬细胞功能抑制

SF显著降低CD206表达（SMD: -2.616, 95% CI: -4.911至-0.321, p=0.002），提示M2型巨噬细胞的抗炎功能受损。例如，在肥胖模型中，SF导致脂肪组织M2巨噬细胞比例下降，加剧胰岛素抵抗。

M1/M2比率异质性受性别调控

尽管整体M1/M2比率未达显著性（SMD: 0.625, 95% CI: -0.353–1.603），亚组分析揭示性别是关键异质性来源：雄性动物M1/M2比率升高（SMD=1.492），而雌性动物呈现下降趋势（SMD=-0.731）。这种差异可能与性激素（如雌激素通过雌激素受体（ER）信号促进M2极化）有关。

组织特异性效应

在肿瘤微环境（TME）中，SF反而抑制M1表型（如CD86表达下降），促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）富集，加速肿瘤进展。这与脂肪组织中的炎症反应形成对比，凸显巨噬细胞极化效应的组织依赖性。

结论与意义

本研究证实睡眠紊乱通过打破巨噬细胞M1/M2平衡，驱动代谢性疾病和肿瘤的炎症进程。性别因素显著调控这一过程，强调在精准医疗中需考虑生物性别差异。此外，巨噬细胞的昼夜节律调控机制（如CLOCK/BMAL1通路）可能成为未来干预靶点。尽管现有研究存在异质性和样本量限制，但结果为开发睡眠相关免疫疾病的时序疗法（chronotherapy）提供了理论基础。未来研究可结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，深入解析SF下巨噬细胞亚群的动态变化，推动临床转化。