肥胖与非肥胖孕妇粪便微生物组的差异：瑞典配对队列研究揭示妊娠期肠道菌群特征与并发症风险

《BMC Microbiology》：Differences in the faecal microbiome of obese and non-obese pregnant women: a matched cohort study in Sweden

　　本研究针对肥胖孕妇妊娠并发症风险增高但肠道微生物组特征尚不明确的问题，通过瑞典孕妇微生物组（SweMaMi）队列对1000名孕妇（肥胖组254人，瘦组746人）开展配对队列研究。研究人员发现肥胖孕妇肠道微生物多样性降低、机会性病原体富集，且丙酸盐生成潜力持续不足。该研究首次系统揭示妊娠期肥胖相关肠道菌群失调特征，为通过微生物组干预改善妊娠结局提供新靶点。

　　

在全球肥胖问题日益严峻的背景下，孕妇肥胖已成为围产期保健的重要挑战。据世界卫生组织预测，到2025年全球将有五分之一的人口受到肥胖影响。肥胖孕妇面临妊娠糖尿病（GDM）、先兆子痫和高血压等并发症的显著增高风险，但其背后的机制尚未完全阐明。近十年来的研究表明，肠道微生物组在能量代谢和免疫调节中扮演关键角色，而肥胖相关的肠道菌群失调（dysbiosis）可能与妊娠并发症的发生密切相关。然而，由于缺乏大规模纵向研究，肥胖孕妇在整个妊娠期间肠道微生物组的动态变化规律及其与妊娠并发症的关联仍不明确。

针对这一科学问题，Patavoukas等人在《BMC Microbiology》上发表了基于瑞典孕妇微生物组（SweMaMi）队列的研究成果。这项研究是迄今为止规模最大的妊娠期肠道微生物组纵向研究之一，旨在系统揭示肥胖与非肥胖孕妇在妊娠中期和晚期粪便微生物组的差异特征。

研究团队采用了多项关键技术方法：从瑞典全国范围内招募的1000名孕妇（肥胖组254人，瘦组746人）组成匹配队列，通过家庭采样收集妊娠两个时间点（平均孕12周和28周）的粪便样本；使用DNA/RNA保护剂保存样本，通过珠磨破碎和ZymoBIOMICS 96 MagBead DNA方案提取DNA；采用MGI T7平台进行宏基因组测序（中位测序深度6100万读长）；使用MetaPhlan4进行物种注释和HUMAnN2进行功能注释；通过Omixer-RPM估算肠道代谢模块（GMMs）丰度；利用MaAsLin3进行差异丰度分析，并针对排便时间（Bristol粪便量表）等混杂因素进行多变量调整。

Alpha多样性分析

研究发现肥胖孕妇的肠道微生物组在妊娠各阶段均表现出较低的多样性。瘦组孕妇的物种丰富度（观察物种数）在两个时间点均显著高于肥胖组（平均值：300.7 vs. 277.3；308.5 vs. 282.5，p<0.0001）。同样，香农熵（Shannon's entropy）和皮卢均匀度（Pielou's evenness）也显示出相同趋势，表明肥胖孕妇肠道微生物群落不仅物种数量较少，分布也不均匀。线性回归分析进一步证实体重指数（BMI）与alpha多样性呈负相关。

Beta多样性分析

基于Aitchison距离和Jaccard距离的分析表明，瘦组和肥胖组孕妇的肠道微生物组成存在显著差异。PERMANOVA分析显示，两组间差异虽然具有统计学意义（p=0.001），但解释的方差较小（R2=0.003-0.006），表明肥胖状态只是影响微生物组组成的因素之一。进一步分析发现，排便时间、BMI、抗生素和益生菌使用是解释样本间差异的主要因素。

纵向分析发现，瘦组孕妇在两个时间点间的个体内距离（中位数=19.3）显著小于肥胖组（中位数=20.7），表明瘦组孕妇的肠道微生物组在妊娠期间更加稳定，而肥胖孕妇的微生物组变化更为明显。

差异丰度物种分析

在调整了社会经济评分、年龄和饮食质量的多变量模型（模型1）中，研究发现妊娠早期有9个物种在两组间存在显著差异，其中4个在肥胖组富集，5个在瘦组富集。到妊娠晚期，差异物种数量增加至35个（肥胖组富集12个，瘦组富集23个），表明随着妊娠进展，微生物组差异更加明显。

值得注意的是，肥胖组富集的物种中包含多种机会性病原体，如与牙周炎相关的 Streptococcus mitis 和 Streptococcus anguinis，以及已知与胰岛素抵抗相关的 Collinsella aerofaciens。而在进一步调整排便时间后（模型2），大多数物种差异不再显著，仅妊娠早期有一个物种（GGB9758 SGB15368）在瘦组富集，凸显了排便时间作为混杂因素的重要性。

肠道代谢模块分析

功能分析发现，瘦组孕妇的肠道微生物组具有显著更高的丙酸盐产生潜力。在调整了测序深度、年龄、饮食评分和社会经济评分的模型（模型1）中，三个肠道代谢模块（GMMs）在时间点1存在显著差异，时间点2也有三个模块差异显著。进一步调整肠道传输时间后（模型2），时间点1有五个GMMs存在显著差异，而时间点2无显著差异。丙酸盐产生是唯一在四个模型中一致显示在瘦组中更丰富的功能特征。

研究还发现，无论BMI类别如何，所有参与者的肠道微生物组从妊娠中期到晚期均发生显著变化。15个物种在妊娠晚期显著富集，这些物种在时间点2的平均相对丰度约为5%，而在时间点1接近0%。其中包含双歧杆菌属（Bifidobacterium）和柯林斯菌属（Collinsella）的成员，这些菌属与婴儿肠道微生物定植密切相关，可能反映了母体微生物组为垂直传播给新生儿所做的准备性变化。

该研究的结论强调，肥胖和非肥胖孕妇的粪便微生物组在妊娠期间持续存在关键差异，并在妊娠晚期更加明显。肥胖孕妇肠道微生物组中机会性病原体的过度增殖，以及丙酸盐产生能力的持续不足，可能是调节肥胖个体各种妊娠并发症风险差异的因素之一。这些发现为通过微生物组筛查或干预策略改变肥胖孕妇风险特征提供了科学依据，有望深刻影响大量妊娠的风险管理。

研究的优势在于其大规模、全国性、纵向设计以及先进的宏基因组分析技术。局限性包括缺乏孕前样本、饮食信息有限以及社会经济背景较高人群的过度代表。未来工作需要评估这些微生物组差异是否能因果关联各种妊娠结局，并为肥胖孕妇制定个性化的监测和干预策略。