体成分介导脂肪酸与非酒精性脂肪肝风险关联的前瞻性队列研究：中心性肥胖的关键作用

《Journal of Health, Population and Nutrition》：Body composition mediates the association between fatty acids and NAFLD risk: a prospective cohort study

　　本研究针对循环脂肪酸（FAs）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）风险关联的内在机制尚不明确的问题，通过分析英国生物样本库（UK Biobank）中107,593名参与者的前瞻性数据，探讨了不同身体成分指标的中介作用。研究发现，多不饱和脂肪酸（PUFA）可降低严重NAFLD风险（HR=0.76），而单不饱和脂肪酸（MUFA）和饱和脂肪酸（SFA）则增加风险（HR=1.28和1.20）。中介分析显示，腰围（WC）和身体圆度指数（BRI）等中心性肥胖指标介导了19-36%的关联。该研究为通过饮食干预结合体成分管理预防NAFLD提供了重要依据。

　　

在全球范围内，非酒精性脂肪肝（NAFLD）影响着约30%的人口，已成为一个重大的公共卫生问题。这种以肝脏脂肪变性为特征的疾病，与肥胖、2型糖尿病（T2D）和代谢综合征（MS）等代谢紊乱密切相关。尽管生活方式干预，特别是饮食调整，被认为是NAFLD预防和管理的基石，但循环脂肪酸（FAs）与NAFLD风险之间的具体关联机制，尤其是身体成分在其中扮演的角色，仍不十分明确。以往的研究多集中于整体肥胖（如体重指数BMI）的调整，而忽视了身体脂肪分布和瘦体质量可能具有的不同代谢意义。例如，观察性研究表明，较高的体脂量和较低的腿部脂肪与躯干脂肪比率与较高的NAFLD风险相关，而腿部脂肪和瘦体质量则与NAFLD和T2D风险呈负相关。同时，多不饱和脂肪酸（PUFAs）被认为可降低NAFLD风险，而饱和脂肪酸（SFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）则可能增加风险。此外，饮食干预研究提示，过量摄入SFA可能比不饱和脂肪酸更易促进内脏脂肪组织（VAT）的积累。然而，身体成分在循环FAs与NAFLD关联中的中介作用，以及FAs与NAFLD新定义——代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的关系，仍有待深入探索。

为了回答这些问题，研究人员在《Journal of Health, Population and Nutrition》上发表了一项基于英国生物样本库（UK Biobank）的大规模前瞻性队列研究。该研究利用了UK Biobank中107,593名参与者的基线数据，平均随访13.1年。研究团队采用核磁共振（NMR）波谱法测量了基线血浆中的多种脂肪酸（包括LA, DHA, n-6 PUFA, n-3 PUFA, 总PUFA, 总MUFA, 总SFA）。主要结局指标为严重NAFLD（通过住院记录和死亡数据中的ICD-10代码确定）。此外，还通过多变量逻辑回归横断面分析了FAs与MAFLD和MASLD的关联。统计方法包括Cox回归模型计算风险比（HRs）和95%置信区间（CIs），以及使用“CMAverse”软件包进行因果中介分析，以量化不同身体成分指标（如BMI、WC、BRI、FMI、FFMI、TFMI、LFMI、AFMI，以及通过MRI测量的VAT和ASAT体积）在FAs与NAFLD关联中的中介效应。研究还进行了多项敏感性分析以确保结果的稳健性。

研究结果

血浆脂肪酸与严重NAFLD的关联

在平均13.1年的随访期间，共记录了1,480例严重NAFLD病例。多变量Cox回归分析显示，较高的血浆PUFA水平（包括LA、DHA、n-6 PUFA、n-3 PUFA和总PUFA）与较低的严重NAFLD风险显著相关。具体而言，每增加一个标准差（SD），总PUFA的风险比（HR）为0.76（95% CI: 0.68-0.86）。相反，较高的血浆MUFA和SFA水平则与较高的风险相关，HR分别为1.28（95% CI: 1.12-1.46）和1.20（95% CI: 1.10-1.32）。这些关联在调整了多种混杂因素（包括人口统计学、生活方式、饮食和BMI）后仍然显著。对MAFLD和MASLD的横断面分析结果与严重NAFLD的结果具有可比性。

身体成分的中介作用

中介分析揭示了所有身体成分指标在FAs与严重NAFLD关联中均起到显著的中介作用。其中，中心性肥胖的指标，如腰围（WC）和身体圆度指数（BRI），表现出最强的中介效应。WC介导了总PUFA与严重NAFLD负相关中约30.0%的效应，以及SFA和MUFA正相关中分别21.2%和36.5%的效应。BRI的中介比例与之相似。其他身体成分指标，如腿部脂肪质量指数（LFMI）和手臂脂肪质量指数（AFMI）也发挥了显著的中介作用，但贡献相对较小（LFMI介导约13-26%，AFMI介导约9-21%）。脂肪游离质量指数（FFMI）也介导了部分关联（PUFA: 17.3%, SFA: 13.7%, MUFA: 19.8%）。敏感性分析利用腹部MRI数据进一步证实，内脏脂肪组织（VAT）体积介导了PUFA与NAFLD事件（结合ICD-10和WL-PDFF≥5%定义的病例）负相关中42%的效应，以及SFA和MUFA正相关中53%和28%的效应。腹部皮下脂肪组织（ASAT）体积也分别介导了23%（PUFA）、30%（SFA）和13%（MUFA）的效应。

亚组分析与敏感性分析

亚组分析未发现年龄、性别、BMI、WC、体脂百分比、体力活动（MET）或久坐时间等因素对FAs与严重NAFLD关联存在显著的效应修饰作用。基于NAFLD遗传风险评分（GRS）的分层分析也未发现GRS与FA水平之间存在显著的交互作用，表明FA与NAFLD的关联在不同遗传背景的个体中均存在。排除基线已有心血管疾病（CVD）或T2D的参与者后，FAs与严重NAFLD的关联方向保持不变，证明了结果的稳健性。此外，使用肝脏质子密度脂肪分数（WL-PDFF）≥5%作为替代的NAFLD定义，以及针对MAFLD、MASLD等新定义的分析，均得到了与主要分析一致的结果。

研究结论与意义

本研究通过大规模前瞻性队列分析，明确了不同血浆脂肪酸谱与严重NAFLD发病风险的关联，并首次系统性地揭示了身体成分，特别是中心性肥胖指标（如WC和BRI），在这一关联中扮演了重要的中介角色。研究结果表明，较高的PUFA水平可能通过降低中心性肥胖来部分降低NAFLD风险，而较高的SFA和MUFA水平则可能通过促进中心性肥胖来增加NAFLD风险。这一发现将饮食因素（脂肪酸摄入）、身体脂肪分布和肝脏健康联系起来，为理解NAFLD的发病机制提供了新的视角。

该研究的实践意义在于强调了综合干预策略的重要性。单纯调整膳食脂肪酸摄入可能不足以最大程度地预防NAFLD，必须结合有效的体重管理和旨在减少中心性肥胖的措施。例如，针对性的腹部耐力训练结合富含PUFA的饮食模式，可能成为一种有前景的协同预防策略。此外，研究结果在不同脂肪肝疾病定义（NAFLD、MAFLD、MASLD）中的一致性，增强了对脂肪酸代谢在脂肪肝疾病中作用的普遍性认识。

尽管本研究存在一些局限性，如基线指标的单次测量、饮食数据的自报告性质以及研究人群的代表性可能受限，但其基于大规模人群的前瞻性设计、对多种身体成分指标的细致分析以及多项敏感性分析的支持，使得研究结论具有较高的可信度。未来的研究应关注脂肪酸和身体成分的动态变化，并在更广泛的人群中验证这些发现，从而为制定更精准的NAFLD预防和管理策略提供科学依据。