综述：体内硒元素状况与糖尿病及其并发症：硒元素的多方面影响

《The Journal of Nutrition》：Body Selenium Status and Diabetes and Complications: The Multi-phased Effect of Selenium

　　硒与2型糖尿病及其并发症的复杂关系：观察性研究及孟德尔随机化提示正相关，但RCTs未发现补硒增加T2D风险，反而显示可能改善并发症预后，但存在地域差异及研究设计矛盾，需进一步明确剂量反应及分子机制。

　　

梁小玲|李琳燕|卢慧玲|李益轩|张巧玉|刘立刚

营养与食品卫生系，湖北食品营养与安全重点实验室，同济医学院，华中科技大学，香港路13号，430030，武汉，中国

摘要

2型糖尿病（T2D）是一个日益严重的公共卫生问题。尽管硒（Se）对生理功能和健康至关重要，但其与T2D及相关疾病之间的明确关联尚未完全阐明。2021年的一项观察性研究荟萃分析表明，硒与T2D之间存在正相关关系。目前关于硒与T2D的观察性研究数量迅速增加，尤其是来自中国的新数据；这些证据需要重新研究和总结。此外，关于孟德尔随机化（MR）研究以及硒与糖尿病相关并发症之间关联的综合性综述还较为缺乏。因此，在这项综合性的综述中，我们整合了叙述性分析和荟萃分析，回顾了硒在T2D及其相关并发症中的实验研究、观察性研究、孟德尔随机化研究和随机对照试验（RCT）。文章讨论了硒与T2D及相关疾病之间的复杂关联，以及现有研究的局限性和结果不一致的原因。对实验数据的叙述性分析发现，过量的硒摄入或硒蛋白表达异常会促进T2D样表型的出现。同时，最新的观察性试验和孟德尔随机化试验的随机效应荟萃分析支持高硒状态会增加T2D的风险。然而，随机对照试验的荟萃分析并未表明硒补充剂会对T2D的发病率产生有害影响。此外，越来越多的证据表明，高硒状态可以改善T2D患者的预后，并降低并发症（如糖尿病性心血管疾病、肾病、视网膜病变和足部溃疡）的风险。在糖尿病相关肝病中也观察到了类似复杂的关联；荟萃分析显示硒与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病之间存在正相关关系，但硒似乎能预防肝纤维化。硒与T2D及其相关并发症之间这些复杂的多阶段效应增加了制定适当饮食建议的难度，以实现人体最佳硒浓度范围的挑战。

引言

糖尿病是一组以血糖水平升高为特征的代谢紊乱疾病（1）。非传染性疾病风险因素合作组织报告称，估计有8.28亿成年人患有糖尿病（2）。其中90%为2型糖尿病（T2D）（1）。T2D常伴有各种并发症和共病，导致残疾调整寿命和死亡率增加（3）。鉴于糖尿病的高发病率及其严重的并发症，迫切需要有效的预防和管理策略。目前，T2D及相关并发症的管理主要通过使用降糖药物和生活方式调整来实现，包括定期进行体育活动和健康饮食（4）。

硒（Se）是一种重要的微量元素，主要通过饮食摄入，以第21种氨基酸硒代半胱氨酸（Sec）的形式参与多种含硒蛋白质的合成（5）。硒蛋白具有广泛的生理功能，包括抗氧化、抗炎、抗病毒和抗癌作用（5, 6）。最初认为硒对糖尿病有益，因为糖尿病与氧化应激和炎症密切相关（7）。早期的体外和体内实验表明硒具有类似胰岛素的作用和抗糖尿病效果（8, 9）。然而，后续研究得出了复杂且矛盾的结果。一项综述发现，硒的过量或缺乏都会在动物模型中促进T2D的发展（10）。此外，一项观察性研究的荟萃分析表明，循环硒和膳食硒水平都与T2D正相关（11）。两项大规模的随机对照试验（RCT）在研究硒的癌症预防作用时意外发现，长期每天补充200微克硒可能会增加T2D的风险（12, 13）。这些发现引发了人们对硒在糖尿病预防和治疗中安全性的担忧。

值得注意的是，大多数研究参与者来自欧洲和美国。然而，过去五年中，特别是来自中国内地（那里既有硒缺乏地区也有硒充足地区）的新研究可能会干扰之前在西人群中观察到的硒与T2D之间的正相关关系。一项针对中国成年人的纵向研究未发现膳食硒摄入与T2D之间的关联（14）。迄今为止，很少有发表的RCT直接针对硒补充剂对T2D风险的预防效果进行探讨。尽管许多孟德尔随机化（MR）研究弥补了观察性研究的局限性，但单个MR研究在硒与T2D关联方面的结果并不一致。目前尚缺乏对这些矛盾结果的综合性总结。有趣的是，一些文献报告了硒与糖尿病相关并发症和临床结果之间的有利关系（15, 16, 18）。因此，由于研究设计、地理位置和疾病自然进展等因素，关于硒与T2D及其并发症之间的因果关系和剂量-反应关系仍存在很大争议。这种复杂性突显了重新评估和整合不断发展的证据体系的迫切需求。

为了获得关于硒与T2D及相关疾病之间关联的更新和全面理解，我们对实验数据进行了叙述性分析，并对流行病学研究进行了彻底的搜索和荟萃分析，还包括了孟德尔随机化研究。通过这些证据，我们探讨了硒对T2D及其相关并发症的复杂和多方面的影响，以及潜在的分子机制，并讨论了导致这种关系复杂性的因素。

部分内容摘录

硒在2型糖尿病中的作用

来自动物实验、观察性研究、孟德尔随机化研究和随机对照试验的证据得出了相互矛盾的结果。因此，目前仍难以调和关于硒对T2D有益或有害影响的争议（图1）。

硒在糖尿病相关疾病中的作用

糖尿病患者寿命缩短和死亡的主要原因是慢性血管损伤，这会导致大血管或微血管并发症，以及代谢并发症。常见的临床表现包括糖尿病肾病和视网膜病变，以及心肌梗死、心力衰竭和中风（162）。氧化脱氧核糖核酸、蛋白质和脂质水平的升高表明，糖尿病会加剧多种情况下的氧化应激

结论与未来展望

现有证据揭示了硒在2型糖尿病（T2D）及其并发症中的双重作用。实验研究发现，过量的硒摄入或某些硒蛋白的过表达或敲除会促进T2D样表型的出现。此外，观察性研究和孟德尔随机化研究的荟萃分析一致表明，硒暴露水平与T2D之间存在显著的正相关关系。值得注意的是，一些临床数据也表明

作者贡献

作者的贡献如下：L-XL：检索和筛选文献，对提取的数据进行荟萃分析并绘制剂量-反应关系图，撰写手稿初稿；L-LY：编辑、检查分析并修改手稿；L-HL和L-YX：筛选文献并从文献中提取数据；Z-QY：决定纳入或排除有争议的文献，并检查提取的数据；L-LG：检查并修改

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

资助

本工作得到了重大国际（区域）联合研究项目（项目编号NSFC 81820108027）和中国国家重点研发计划（项目编号2020YFC2006302）的资助。

利益声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：刘立刚报告称，他的工作得到了国家自然科学基金重大国际（区域）联合研究项目（项目编号NSFC 81820108027）的财政支持；刘立刚还报告称，他的工作得到了科技部国家重点研发计划（项目编号2020YFC2006302）的财政支持

致谢

我们感谢所有为本文提供帮助的人。感谢Biorender在图表制作方面的支持。