《Mechanisms of Ageing and Development》：Circulating mitokines GDF-15 and FGF21 are associated with frailty, sarcopenia, and malnutrition in older adults: Evidence from the FRASNET study
编辑推荐：
GDF15和FGF21作为线粒体应激反应的介质，其基线水平可预测老年衰弱、营养不良及跌倒风险，队列研究显示GDF15与6年随访的衰弱/跌倒风险呈正相关（AUC=0.85/0.98），而FGF21水平逐年下降并与营养不良相关。
莎拉·达曼蒂（Sarah Damanti）| 克拉拉·斯科里亚蒂（Clara Sciorati）| 丽贝卡·德·洛伦佐（Rebecca De Lorenzo）| 阿曼达·阿沃拉（Amanda Avola）| 玛丽亚·皮亚·鲁杰罗（Maria Pia Ruggiero）| 西蒙娜·桑托罗（Simona Santoro）| 埃莱奥诺拉·塞尼尼（Eleonora Senini）| 马可·梅西纳（Marco Messina）| 弗朗切斯卡·法里纳（Francesca Farina）| 科斯坦扎·费斯托拉齐（Costanza Festorazzi）| 朱莉娅·帕塔（Giulia Pata）| 马蒂娜·拉弗兰基（Martina Laffranchi）| 马蒂娜·马卢斯（Martina Mallus）| 埃莱娜·布里奥尼（Elena Brioni）| 洛雷娜·奇泰里奥（Lorena Citterio）| 劳拉·扎加托（Laura Zagato）| 马可·西蒙尼尼（Marco Simonini）| 奇亚拉·兰扎尼（Chiara Lanzani）| 保罗·马努塔（Paolo Manunta）| 安杰洛·A·曼弗雷迪（Angelo A. Manfredi）| 帕特里齐亚·罗韦雷-克雷里尼（Patrizia Rovere-Querini）
意大利米兰圣拉法埃莱大学（Vita Salute San Raffaele University）
摘要
背景
线粒体衍生的GDF15和FGF21（称为线粒体因子）是代谢应激和与衰老相关的功能衰退的新兴生物标志物。它们在能量平衡、炎症和肌肉代谢中的作用表明它们具有预测老年综合征的潜力，但目前的前瞻性证据仍然有限。
方法
对FRASNET队列中52名65岁及以上的社区居住成年人在基线和6年随访期间的血浆GDF15和FGF21水平以及多维度老年评估进行了研究。
结果
在六年的随访期间，参与者表现出功能下降的迹象，包括腰围增加、疲劳程度加重以及药物使用量增加。FGF21水平随时间显著下降（p=0.03），而GDF15水平保持稳定。基线GDF15水平较高的个体更容易出现虚弱（Fried表型AUC=0.85，临床虚弱量表AUC=0.96）或营养不良（AUC=0.94），以及跌倒风险（AUC=0.98）。FGF21与营养不良相关（AUC=0.98）。GDF15与较高的虚弱风险相关，并且在六年后与身体表现和营养状况呈负相关。
结论
在这项研究中，基线GDF15和FGF21水平较高与出现虚弱或营养不良的风险相关。这些发现支持将线粒体因子纳入老年人早期风险分层工具中。需要在更大规模的队列中进行进一步验证。
引言
老年综合征，如虚弱、营养不良和肌肉减少症（Cruz-Jentoft等人，2017年；Cruz-Jentoft和Sayer，2019年；Dent等人，2023年；Clegg等人，2013年）是重大的公共卫生问题，显著影响老年人的生活质量并增加发病率和死亡率。确定可靠的预后生物标志物（Calvani等人，2015年；Curcio等人，2016年；Salvioli等人，2023年；Angioni等人，2022年；Muscedere等人，2019年）是老年研究中的关键目标，因为这可以实现早期诊断并促进有针对性的干预，以预防或缓解功能下降。
线粒体功能障碍在衰老过程中起着重要作用（Davin等人，2023年；Saha等人，2022年；Ba?uls等人，2019年）。老年人的线粒体效率低下会导致肌肉流失、身体表现下降（Davin等人，2023年；Alway等人，2017年）和慢性低度炎症——这些都是虚弱和肌肉减少症的关键特征。它与代谢失调密切相关，后者会改变营养利用并促进营养不良（Zong等人，2024年）。鉴于线粒体在细胞能量代谢中的核心作用，保持线粒体功能可能是对抗与年龄相关的功能衰退的有希望的策略。
线粒体应激会激活整合应激反应（ISR），触发从线粒体到细胞核的逆向信号通路。这一级联反应导致激活转录因子4（ATF4）的激活，随后释放线粒体因子，如成纤维细胞生长因子21（FGF21）和生长分化因子15（GDF15）。这些循环信号介导对线粒体功能障碍的全身适应性反应，旨在恢复细胞和代谢稳态（Romanello，2020年）。
FGF21主要由肝脏产生，是一种多效分子，以其对代谢健康的影响而闻名（Gimeno和Moller，2014年；Kharitonenkov等人，2005年；Nishimura等人，2000年）。通常情况下，FGF21对骨骼肌稳态的影响很小（Benoit等人，2017年）。然而，在长期禁食（Oost等人，2019年）或线粒体功能障碍（Tezze等人，2017年）等情况下，它可能导致肌肉萎缩（Ebert等人，2015年）。
GDF15属于转化生长因子-β细胞因子超家族（Sigvardsen等人，2025年），在与年龄相关的生理变化和疾病进展中起着重要作用。其血浆水平随年龄增长而升高，在肌肉功能受损（Conte等人，2020年）、能量失衡（Coll等人，2020年；Tsai等人，2018年）、恶病质（Emmerson等人，2018年）、癌症、心血管疾病和代谢紊乱（Emmerson等人，2018年）的个体中显著升高。GDF15水平升高也与较高的死亡风险相关（Rothenbacher等人，2019a；Tiwari等人，2025年；Javaheri等人，2024年；Xie等人，2019年；Xie等人，2022年）。
通过激活其后脑中的受体，GDF15会减少食物摄入，从而导致与年龄相关的厌食、肌肉减少症（Borner等人，2020年）和慢性疾病及恶性肿瘤中的体重下降（Johnen等人，2007年）。它还会促进与焦虑相关的行为和下丘脑促肾上腺皮质激素水平的升高，从而加剧肌肉退化（线粒体应激诱导）。GDF15诱导蛋白质泛素化和氧化（Tang等人，2019年），导致肌肉萎缩，特别是II型纤维的丢失——这些纤维对产生力量至关重要——从而加剧线粒体功能障碍并降低肌肉力量和运动能力。
尽管人们对虚弱、肌肉减少症和营养不良在老年人群中所造成的负担越来越重视，但能够预测其发生的临床验证生物标志物仍然很少。鉴于FGF21和GDF15作为线粒体应激和与衰老相关的分解代谢的系统介导因子的作用，它们是早期检测功能下降的有希望的候选者。在这项研究中，我们旨在评估FGF21和GDF15的循环水平是否可以在六年的随访期间前瞻性地与符合虚弱/营养不良/肌肉减少症标准的参与者相关联。
部分内容摘要
纳入和排除标准
FRASNET（虚弱和肌肉减少症网络）是一项多中心观察性队列研究，包括健康的社区居住志愿者和机构化的患者（Delli Zotti等人，2022年）。该研究获得了圣拉法埃莱科学研究所的伦理批准（批准编号：24/INT/2017）。在参与之前，所有参与者都提供了书面知情同意书。招募工作于2017年4月1日至2020年10月16日期间进行。纳入和排除标准如下：
结果
在最初纳入FRASNET研究的1250名参与者中，截至2024年11月，有65人去世，511人拒绝参加随访访问，400人未回应电话随访尝试，46人错过了预定的随访预约。因此，共有228名参与者的随访评估成功完成。生物标志物测量是在52名参与者中进行的，使用了2017年至2020年间收集的生物样本以及新收集的样本。
讨论
识别虚弱、肌肉减少症和营养不良的分子预测因子仍然是临床和研究的重点。在这方面，我们重点关注了线粒体因子GDF15和FGF21，它们是线粒体应激反应的关键介质，并参与与衰老相关的过程，包括代谢失调、慢性炎症和肌肉分解代谢。
在这项针对社区居住老年人的前瞻性研究中，基线GDF15水平较高与较高的风险相关
作者贡献声明
奇亚拉·兰扎尼（Chiara Lanzani）：项目管理和研究。埃莱奥诺拉·塞尼尼（Eleonora Senini）：研究。马可·西蒙尼尼（Marco Simonini）：数据分析。西蒙娜·桑托罗（Simona Santoro）：研究。安杰洛·A·曼弗雷迪（Angelo A. Manfredi）：监督。弗朗切斯卡·法里纳（Francesca Farina）：研究。保罗·马努塔（Paolo Manunta）：项目管理。马可·梅西纳（Marco Messina）：研究。劳拉·扎加托（Laura Zagato）：研究、数据管理。洛雷娜·奇泰里奥（Lorena Citterio）：研究。阿曼达·阿沃拉（Amanda Avola）：研究。埃莱娜·布里奥尼（Elena Brioni）：研究。丽贝卡·德·洛伦佐（Rebecca De Lorenzo）：研究、数据分析、数据管理。玛丽亚·皮亚（Maria Pia）：
资助
由欧盟 - 下一代欧盟计划 - NRRP M6C2 - 投资2.1（NHS生物医学研究的加强和提升）资助。（PNRR-MAD-2022–12376672；CUP C43C22001310007）。
利益冲突声明
作者声明与提交发表的工作没有直接或间接相关的财务利益
