慢性肝病股四头肌肌间脂肪浸润的解剖定位特征及其对肌肉转录组的特异性影响

《GeroScience》：Increased quadriceps intermuscular adipose tissue in chronic liver disease is associated with an altered muscle transcriptome compared with healthy age matched controls

　　本研究针对慢性肝病(CLD)患者肌间脂肪组织(IMAT)沉积的解剖差异及其分子机制尚不明确的问题，通过对比CLD患者与健康对照(HC)的股四头肌和腰大肌IMAT沉积特征，结合肌肉转录组学分析，发现CLD患者IMAT显著增加且与肌肉功能下降相关，高IMAT组肌肉呈现独特的促萎缩和炎症转录特征。该研究为CLD相关肌少症的精准干预提供了新的靶点和理论依据。

　　

随着人口老龄化进程加速，肌少症——即肌肉质量和功能的进行性丧失——已成为影响老年人生活质量的重要健康问题。然而，肌肉流失并非仅与年龄相关，在慢性疾病患者中，如慢性肝病(CLD)患者，肌少症的发生率显著增高，且与不良预后密切相关。除了肌肉数量的减少，肌肉质量的下降同样值得关注，其中肌肉脂肪浸润（即肌脂肪变性）是影响肌肉质量的关键因素之一。肌脂肪变性可分为肌间脂肪组织(IMAT)（位于肌束间或肌筋膜下）和肌内脂肪组织（位于肌束和肌纤维内）。IMAT会随着年龄增长而增加，并通过分泌促炎性脂肪因子和细胞因子，局部和系统地加剧炎症状态，进而可能负向影响肌肉质量、力量和功能的维持。在CLD等慢性疾病中，IMAT浸润程度更高，其临床重要性日益受到重视。尽管先前研究表明肝硬化患者L3/L4水平肌肉群和非酒精性脂肪性肝病患者的腿部肌肉存在过多的IMAT，但IMAT是否因解剖位置（即不同肌肉群和/或肌肉长度位置）而异尚不清楚。特别是，腰大肌常用于临床筛查肌肉质量下降，但这是否是量化CLD患者肌脂肪变性的最合适部位仍有疑问。此外，IMAT沉积差异的机制性影响在CLD患者中仍然未知。

为解决上述问题，发表在《GeroScience》上的这项研究旨在：（1）比较CLD患者与年龄/性别匹配的健康对照(HC)参与者之间腰大肌、股四头肌（包括股直肌、股外侧肌、股内侧肌和股中间肌）以及股四头肌不同位置（远端到近端）的IMAT；（2）探讨IMAT与肌肉功能、肌肉力量和体力活动指标之间的相关性；（3）探索IMAT在CLD中的潜在肌肉转录组学影响。

研究人员招募了33名CLD患者和17名健康对照(HC)。通过MRI采用两点Dixon序列方法评估股四头肌（在肌肉长度的20%至80%处）和L3水平腰大肌的IMAT。同时评估身体成分、肌肉力量和习惯性活动。采集空腹状态下的股外侧肌肌肉活检组织进行RNA测序分析。

研究结果显示，与HC相比，CLD患者的股四头肌和腰大肌IMAT均显著增加。股四头肌IMAT与BMI、体脂百分比、年龄呈正相关，而与最大膝关节伸肌力量和习惯性体力活动呈负相关。肌肉转录组学分析发现，与HC相比，低IMAT的CLD患者中有169个差异表达基因(DEG)，高IMAT的CLD患者中有178个DEGs。高IMAT和低IMAT的CLD患者表现出不同的表达谱，仅有39个DEGs（占12.7%）是共同的。通路分析显示，高IMAT组中与萎缩和促炎症相关的通路富集。

IMAT的解剖位置差异

研究发现，当合并CLD和HC数据时，L3水平的腰大肌IMAT显著高于股四头肌50%肌肉长度处的IMAT。对于股四头肌本身，IMAT从远端（20%长度）到近端（80%长度）存在梯度变化，且在CLD患者中所有位置的IMAT均高于HC。在股四头肌各个肌肉的比较中，CLD患者的股直肌(RF)IMAT最高，其次是股外侧肌(VL)和股内侧肌(VM)，股中间肌(VI)的IMAT最低，而这种差异在HC中不明显。

IMAT与身体成分及功能的相关性

股四头肌IMAT与BMI、体脂百分比和年龄呈显著正相关，而腰大肌IMAT与这些指标无显著相关性。股四头肌和腰大肌IMAT均与最大膝关节伸肌力量及习惯性体力活动呈负相关。

IMAT与肌肉转录组改变

RNA测序分析揭示了CLD患者肌肉转录组的显著改变。与HC相比，高IMAT的CLD患者肌肉中与氨基酸代谢（如支链氨基酸分解代谢）和炎症（中性粒细胞脱颗粒）相关的基因表达发生改变，这些因素可能在肌肉内引发分解代谢环境。即使是IMAT百分比与HC匹配的低IMAT CLD患者，也显示出178个DEGs，这些基因与代谢改变相关，如AMPK信号、线粒体翻译、谷胱甘肽合成和电子传递/ATP合成通路富集。

本研究证实，无论解剖位置如何，CLD患者的IMAT均高于健康对照。CLD中肌脂肪变性的存在与肌肉转录组的改变相关，伴随肌肉代谢、氨基酸降解和炎症通路同时受到负面影响。股四头肌可能比躯干肌肉更容易受到CLD患者肌脂肪变性的影响，并且与年龄、BMI和体脂百分比的相关性更强。此外，即使控制了IMAT百分比，CLD患者股四头肌IMAT增加也与HC相比肌肉转录组改变相关。这可能表明CLD患者的IMAT存在疾病驱动的转换。总的来说，我们的数据表明，在旨在改善CLD患者肌肉健康和功能的干预措施中，需要更多地考虑肌肉质量。未来的研究应致力于理解引发这种肌肉转录组改变的具体通路和机制。这些发现强调了代谢感知、生物能量学和炎症方面的相互关联的紊乱是CLD相关肌脂肪变性的潜在治疗靶点。针对这些通路的干预措施可能有助于恢复肌肉代谢稳态，改善患者预后。